【综述荟萃】脊髓性肌萎缩症治疗的最新进展

【综述荟萃】脊髓性肌萎缩症治疗的最新进展

130年前，脊柱肌肉萎缩（SMA）被确定为临床疾病，如今仍被视为儿科中最严重的常染色体隐性神经肌肉疾病（其致病基因SMN1位于5 Q13.2）。直到2015年，SMA的治疗仅限于通风，营养和康复支持。目前，通过将外显子7添加到SMN2基因（和）或将腺相关病毒转运蛋白（）插入SMN1基因中的临床过程从根本上改变了SMA的临床过程，尤其是在早期治疗时。本评论详细介绍了当前在全球范围内使用的三种治疗方法的影响。

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治疗背景

在使用特定的非遗传和遗传药物之前，SMA患者的状况控制仅限于通风，营养，创伤和康复支持，并且这种支持当然仍然至关重要。在过去的20年中，已经研究了几项针对改善SMN蛋白功能的遗传和非遗传治疗试验。

最好的结果是通过 Gene疗法获得的【综述荟萃】脊髓性肌萎缩症治疗的最新进展，该疗法在大多数儿童中几乎达到了正常的运动发展。如果基因治疗不是症状前，则大多数患有SMA的儿童接受了基因治疗后的运动功能障碍。 SMA 0（包括1个SMN2复制）和2个SMN2的患者重复，但在症状后阶段开始治疗（运动神经元显着丢失时）。该组可以从其他非遗传疗法中受益。下面将详细描述由FDA和EMA批准的3种基因治疗方法（图1）。

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SMN2基因的内源性存在与SMN1几乎相同，这使其成为治疗SMA的理想目标。将外显子7固定到SMN2基因的剪接可以减轻SMA的症状。第一个由FDA批准的SMA疗法是一种称为（®）的反义寡核苷酸（OAS），其中包含与甲氧基乙烯O-2轴相连的核酸的合成链，该核酸O-2轴识别并结合了细胞RNA。附着在N1内含子剪接沉默因子（INN-S1）上，抑制其作用并允许将外显子7纳入SMN2基因。

OA固定地给药，并通过内吞作用穿透细胞。细胞渗透后，它与预上音符RNA结合，增加了SMN蛋白的合成。显着改善了这种神经肌肉疾病的进化和发展，以前是无法改变的。

OAS在神经元中发挥了几个月的作用，即使在给药后6个月，也可以检测到SMN2基因剪接的变化，这表明OAS的长期寿命将使SMA患者每隔几个月进行一次。

所有类型的SMA的临床研究在其作用机理中均显示出明显的功效，耐受性，安全性和药理一致性。

SMA I患者大大延长了预期寿命，并且大部分都显着提高了运动里程碑，甚至达到了正常的运动发展水平。在患有晚期SMA（II和III）的患者中，他们及其护理人员的生活质量有所改善。在成年患者中，大多数（但不是全部）患者都观察到临床改善。上述研究包括接受症状治疗的患者。

在症状治疗之前对患者进行的研究对接受治疗的婴儿有显着影响，表明早期开始主动治疗行为的重要性。这项研究包括基于SNM2基因的数量重复的数量和与受影响的兄弟姐妹相匹配的表型，在6周内接受了首次剂量的患者，被归类为I型或II型载体。 （15个患有2个SMN2的儿童重复，有10名SMN2复制的儿童）。在2年和9个月的随访中，本研究中获得的所有结果都超过了SMA兄弟姐妹在研究中未接受早期治疗并显示运动里程碑的患者所达到的里程碑，而不是在症状阶段接受治疗的患者。

尽管有很大的好处，但它极大地改变了SMA的自然过程，但也存在一些问题。首先，鞘内给药相对侵入性，需要使用麻醉，这在年轻患者和脊柱侧弯儿童中可能难以实现。潜在的风险是肾毒性，凝结疾病和血小板减少症。最后，其高成本在第一年，在接下来的几年中为250,000美元，是获得该药物的障碍。

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第二次认可的SMA治疗是插入与腺相关的重组载体的插入，该载体使用腺相关的重组载体在前脊髓角中丢失了正常的SMN1 DNA，并带有SMA患者中缺少正常SMN1 DNA的重组载体。它被称为其商品名称®（以前称为AVXS-101），适用于2岁以下的SMA患者（体重不超过13.5公斤）。通过静脉输注®，非重复的载体穿过血脑屏障，穿透细胞，包括运动神经元，并通过内吞作用沉积在细胞核中。一旦进入细胞核，病毒载体会转导宿主细胞以转录SMN1基因的完整双链DNA，从而恢复运动神经元的正常功能。该药物通过单个静脉输注60分钟来产生治疗作用。

临床试验显示，患有预症状症状的患者有了显着改善。具有3个重复的SMN2基因的患者达到了应在正常年龄达到的运动里程碑。相比之下，具有2个重复SMN2基因的患者达到了大多数（但不是全部）正常运动里程碑。症状前治疗组和伴随后治疗组中所有患者的通气功能得到显着改善。

基因疗法的固有问题是首先确保被选为治疗的孩子没有腺病毒抗体（通常由母亲传播），因为他们可以使病毒载体失活并使治疗无效。一旦给药，应在输注前3个月监测肝功能，因为该药物显着增加了肝脏并发症的风险。

最后的考虑是价格高达210万美元，被归类为世界上最昂贵的待遇。

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最近批准的SMA儿童基因疗法是（®），这是一种可用于每日口服的小型生物利用分子，其作用类似于将外显子7对SMN2基因的剪接修饰。该分子通过结合了预符剂RNA的2个位点（2和5）来促进外显子7的包含。这会产生核糖核蛋白（RNP）的稳定性，从而比其他基因具有更高的SMN2基因特异性。

它在2020年的所有SMA患者2个月及以上均由FDA批准。临床试验显示运动功能和SMN水平有显着改善，这对年轻患者具有更明显的好处。在治疗后一年（15个月或更长时间），大约90％的SMA1患者幸存下来，没有孩子在28个月大时需要永久​​性通风支持，而I型SMA儿童中有41％SAT超过5秒。与接受安慰剂治疗的患者相比，SMA II和III患者在治疗12个月后的运动功能也显着改善。

目前的价格一直在下跌，南美每年达到150,000-200,000美元（根据儿童的体重）。主要优势是可以口服。

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综上所述

SMA的新基因疗法无疑在治疗这种严重的神经退行性疾病方面是一个巨大的进步，但是即使有了很早的治疗，它们仍然无法治愈。需要进一步的临床研究来确定和治疗I型，II和III SMA儿童的短期和长期耐受性，安全性，有效性和外周分布。

参考：

1. erazo，tr，[on]。 （b aires），2022。82补充3：p。 76-81。

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