武汉比格犬 KRAS 突变阳性癌症患者临床治疗选择有限，SOS1 抑制剂市场前景广阔

武汉比格犬 KRAS 突变阳性癌症患者临床治疗选择有限，SOS1 抑制剂市场前景广阔

KRAS 是人类癌症谱系中最常见的突变基因。全球范围内，大约40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者和80%-90%的胰腺癌患者为KRAS突变阳性。 KRAS 突变阳性癌症影响超过 200 万人。然而，KRAS突变阳性患者的临床治疗选择相当有限。因此，KRAS靶向药物存在巨大的未满足的临床需求。 SOS1（1 的儿子）是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，对于激活细胞中的 KRAS 蛋白至关重要。与KRAS的表达及其下游信号通路密切相关。因此，人们考虑设计针对SOS1的泛KRAS抑制剂。是对抗 KRAS 突变的可行替代策略。目前市场上尚无SOS1抑制剂，因此广阔的市场前景促使许多公司和科研团队对该靶点进行长期研究。

近日，武汉科技大学刘毅教授团队何欢老师、张斯龙老师联合武汉宇翔医疗科技研发团队在该领域顶级期刊上报道了一种基于四环喹唑啉结构的新型口服SOS1抑制剂药物化学。这项工作合成了16个四环喹唑啉分子（13a-13p），发现它们在DLD-1细胞中均表现出nM水平的p-ERK抑制作用。作者随后选择了其中9个分子进行药代动力学和药效学研究，发现化合物13c表现出极高的口服有效性。与SOS1抑制剂“明星分子”BI-3406（，11，142-157）相比，13c血浆暴露量比BI-3406高2.5倍，单药抑瘤效果更显着（TGI = 83.0） %）。此外，化合物13c在比格犬体内的生物利用度高达86.8%。

图1. 基于四环喹唑啉核心结构的SOS1抑制剂设计

本工作进一步对13c进行了深入的ADME-T研究。数据显示，13c的血浆蛋白结合率高于99%，其在人、小鼠、狗、猴肝脏颗粒中的代谢表现出较快的代谢速度。 13c 通过 P 介导的主动转运机制从小肠吸收，这可能是其口服暴露量较高的原因。 13c 表现出弱的时间依赖性细胞色素 P450 抑制作用，并且在联合治疗中具有较高的安全性。此外，对多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CM）动作电位的研究发现，13c在低于10μM的浓度下不会引起明显的动作电位延长，表明13c几乎没有心脏性猝死的风险。这些特性使得13c具有优异的临床治疗前景，有望克服BI分子（勃林格殷格翰开发，临床研究于2022年6月终止）在结直肠癌治疗中安全性低、有效性不足的问题。

原来的：

KRAS 的 SOS1-

何欢、张宇、徐娟、李方、刘毅、张

J. Med。化学，2022，DOI：10.1021/acs..

何欢博士简介

何欢于2019年获得武汉大学博士学位，现就职于武汉科技大学化学化工学院。研究领域包括靶向抗肿瘤药物设计和可控靶向蛋白质降解。以第一作者和通讯作者发表SCI论文11篇，其中J. Med.化学，欧洲。 J. Med。化学，有机杂志。化学，高级。硕士，物理学杂志。化学。 B等人。

张斯龙博士简介

张斯龙于2019年获得武汉大学博士学位，博士期间曾赴伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校John A.教授课题组联合培养近2年。现就职于武汉科技大学化学化工学院。研究领域包括新型可控蛋白质降解剂和小分子靶向抑制剂的设计、合成和临床前活性评价。主持国家自然科学基金项目一项，以第一作者和通讯作者发表SCI论文8篇，其中J. Med.化学，欧洲。 J. Med。化学，高级。马特。 。 B化学等

方华祥简介

方华祥2008年毕业于广西大学，获硕士学位。武汉马赛克化学科技有限公司成立于2012年，为新药研发提供CRO服务。 2019年创立武汉宇翔医药科技有限公司，从事自主新药研发。作为连续创业者，拥有丰富的公司管理和项目管理经验。在抗肿瘤小分子新药研发领域，成功开发了多个具有自主知识产权的新小分子临床候选药物，并与知名药企达成合作开发协议。 ，含销售提成总里程达数亿元。