美国和欧盟基于替代终点的新药上市审批程序研究及启示

美国和欧盟基于替代终点的新药上市审批程序研究及启示

作者｜杨力、魏延义、吴迪、陈玉文、王祖光、杨泽英（沉阳药科大学工商管理学院）

排版|妖言

近年来，替代终点在药物评价和监管决策中的应用已成为提高药物研发效率的重要手段。美国和欧盟已经建立了较为完善的基于替代终点的新药上市审批程序，替代终点也在我国新药上市审批中发挥着越来越重要的作用。本文从替代终点在新药审批中的应用原则出发，对美国和欧盟基于替代终点的新药审批程序进行深入研究，并提出改进建议。国家基于替代终点的新药审批程序。

2020年7月1日，我国正式实施新《药品注册管理办法》，确定了4条新药上市快速路径。其中，有条件审批路径创新地将替代终点应用于新药审评审批。早在1992年，美国就通过修改《联邦行政规则》创建了加速审评（AA）途径，并制定了基于替代终点的上市审批流程。 2012年，《食品药品安全与创新法》（Food and Drug and Act）颁布。和药物与行为）这一程序从法律角度得到了确认。欧盟还在2005年建立了有条件批准（mar-，CMA）营销路径，允许根据替代终点有条件批准特定新药，以加速临床开发。近年来，利用替代终点进行药物评价和监管决策已成为提高药物研发效率的重要手段。本文将从新药上市审批中替代终点的应用原则出发，结合美国和欧盟在新药审批中应用替代终点的经验，为替代终点的应用提供建议。我国新药上市审批流程的终点。

新药上市审批中替代终点的应用原则分析

1.1 替代端点的概念和本质

临床试验是评价新药安全性和有效性的科学标准方法，临床终点被认为是临床试验中评价治疗干预措施有效性的金标准。但在某些情况下，临床终点有时难以获得，或者需要进行大规模、长期且昂贵的临床试验研究，这不仅延误了新药的审批进程，也增加了新药的研发负担。制药公司[1]。替代终点（SEP）是指间接反映临床结果（ ）的终点指标，包括实验室检测项目、影像学、体征或其他指标，可用于替代临床终点或预测临床获益和危害。与临床终点相比，替代终点可以更早、更方便地测量。因此，在新药审批中应用替代终点可以加快新药上市速度，节省制药企业的研发成本。

替代终点的本质是基于流行病学、治疗、病理生理学或其他科学依据的生物标志物（-kers，BMs）[2]。生物标志物是能够客观测量和评价、反映生理或病理过程、对暴露或治疗干预产生生物学效应的指标[2]。生物标志物根据其目的和提供的信息类型进行分类，可分为靶向生物标志物、机械生物标志物、结果生物标志物、毒性生物标志物、药物基因组生物标志物和诊断生物标志物。生物标志物。结果生物标志物是与疾病或相关病理状况有明确关系的生物标志物。它们可以作为评估候选化合物效果的指标并用于新药审批。然而，并非所有生物标志物都可以作为功效验证的替代品，其有效性需要科学、规范的研究验证。在经过充分验证后，生物标志物需要经过监管机构的审查或被认为足够有效，可以用作测试临床试验效果的指标，然后才能称为替代终点[3]。因此，生物标志物成为替代终点，有两个非常重要的程序：验证（vali-）和资格（）。

1.2 替代终点的验证

替代终点验证是指通过稳健的统计方法确认候选替代终点满足临床应用的一系列充分必要条件[4]。替代终点本身并不直接反映临床结果，而仅预测临床结果。生物标志物要成为替代终点，必须有明确且令人信服的科学证据来验证其能够一致、准确地预测临床结果，否则无法成为替代终点。学术界有许多替代终点的验证标准。提出了最严格的标准，主要归结为两点：①作为替代终点的生物标志物必须与真实的临床结果相关。 ②用作替代终点的生物标志物必须充分反映干预措施对临床结果的净影响[5]。只有当这两个条件都满足时，生物标志物才能被视为合格的替代终点。

1.2.1 验证原则 早期临床试验中，对替代终点的应用存在误解。人们认为，只要生物标志物与临床结果相关，它们就可以用作替代终点[6]。多个失败案例为替代终点的应用敲响了警钟。 [7]指出相关性不足以构成生物标志物成为替代终点的证据。它们之间必然存在因果关系，即干预导致的替代终点的任何变化都会转化为临床结果的相应变化，并且替代终点是从疾病到临床结果的唯一因果路径（图1E）。然而，由于疾病机制的复杂性，通常情况下，替代终点不在从疾病到临床结果的因果路径上（图1A），或者从疾病到临床结果的因果路径不在不唯一，替代终点不能完全反映干预对临床结果的净影响。效果（图1B、图1C、图1D）。

为了降低在预测临床结果时不可靠的替代终点产生误导性信息的风险，必须验证替代终点。支持验证的科学证据需要通过广泛的临床试验来获得[8]。

1.2.2验证过程替代终点的验证工作一般由企业或研发机构完成，并向监管机构提出认证申请。与此同时，替代终点的开发和验证通常嵌入到药物开发过程中，从临床前研究开始。目前，代理端点的验证尚无统一标准，但基本验证流程可总结如下。

首先，基于病理生理学研究和对疾病过程的理解，生物标志物与临床结果之间关联的生物学合理性得到证实。生物学合理性是生物标志物用作候选替代终点的最低证据标准；然后通过流行病学研究和观察性研究进一步探讨生物标志物与临床结果之间的统计相关性；然后根据充分且良好对照的临床试验中候选替代终点的变化进行随机对照临床试验。使用数理统计得出对临床结果的预期效果。同时，验证过程应考虑候选替代终点的预测与临床结果无关的可能性，并建立暴露（治疗干预）-反应模型来描述和预测药物剂量或血浆浓度，以阐明这种关联替代终点和临床结果之间的关系。真实性[9]；最后，对多项临床试验进行荟萃分析，进一步确定因使用不同药物类别和在疾病不同阶段实施干预措施而引起的替代终点的任何变化都将转化为临床结果。相应的变化，即替代终点与临床结果之间存在真实的因果关系[7]。随着验证过程的逐步推进，替代终点验证的证据强度逐渐增强，候选替代终点的数量逐渐减少，纳入试验研究的病例数也逐渐增加。但在实际验证过程中，受限于临床试验的诸多条件，往往并不总是能够获得最高水平的证据标准。参见图 2。

1.3 替代终点的资格

替代终点被药品监管部门采用并用于药物审评决策的方式有两种：一是将替代终点开发与药物研发捆绑在一起。在药物研发过程中，研发机构向药品监管部门提交替代终点的开发和验证数据。药监部门根据数据的技术评估与研发机构进行沟通，决定是否使用该替代终点来支持审评决策。 。这种方式的优点是可以提高药物研发的效率，但缺点是这种方式下的替代终点数据不能被其他研发项目共享，也不能用于其他药物审评决定[10]。另一种方式是通过资格认证流程，成为共享的药物开发工具。 FDA将资格定义为：确认医疗产品开发工具是否可以用于特定应用场景（of use，COU）下的药物开发和监管审查[11]。具体应用场景是指医疗产品开发工具的使用方式和目的。一旦合格，与资格相关的信息将公开，并可用于其他药物开发项目。 2010年，美国FDA药物评价与研究中心（CDER）制定了生物标志物鉴定的资格指南，并于2015年建立了“药物开发工具的资格程序”（qual-for drug tools）。 ，QPDDT），其中最重要的是生物标志物资格项目（，BQP）。 2016年，美国颁布了第21届治愈法案，并将药物开发工具资格认定流程正式纳入该法案。 2014年11月10日，欧洲EMA发布了《药物开发新方法的资格：申请人指南》，为申请人开发生物标志物等新方法提供了操作、成本、程序等方面的指导。欧洲议会和理事会第 726/2004 号条例为在药物开发框架内提供有关生物标志物使用的科学建议提供了法律依据[12]。

1.3.1 认可流程 美国和欧盟在生物标志物认可流程上基本一致，均包括启动、咨询推荐、审查三个阶段。为了提高资格认定效率，美国FDA和欧洲EMA鼓励申请人同时向两个机构提交平行资格认定申请[13]。美国和欧盟的生物标志物资格流程和沟通框架如表1所示。

1.3.2 认证水平 美国FDA和欧洲EMA对替代终点的认可水平主要基于生物标志物被验证为替代终点时获得的证据水平。根据证据级别的不同，应用于鉴定的替代终点分为不同级别。美国FDA和欧洲EMA对替代终点的层次分类总体一致，主要基于ICH-9指南和美国国立卫生研究院（NIH）生物标志物定义工作组框架制定，分为三个级别：已验证的替代终点、潜在有效的替代终点和候选替代终点如表 2 所示。

美国和欧盟新药上市审批过程中替代终点的使用

替代终点的识别程度不同，在新药上市审批中的应用也不同。经验证的替代终点已在随机对照临床试验中得到验证，具有与真实临床终点几乎相同水平的证据，可用作临床终点的替代品。因此，在符合风险收益比的前提下，可以直接应用于日常审批（ ）；潜在有效替代终点的验证证据基于统计推理和临床观察的集合，可以合理预测临床结果，但不能完全取代临床终点。因此，该水平的替代终点不能用于常规审查。但基于风险效益或公共卫生考虑，美国FDA和欧洲EMA允许其用于严重或危及生命疾病药物的加速审评流程，例如美国FDA的加速审评流程和欧洲的加速审评流程。 EMA的有条件审批过程中，候选替代终点不能作为药物审评的依据，因为验证的证据水平较低，需要后续持续评估。然而，在缺乏更可靠的临床实践证据的情况下，此类替代终点可以帮助疾病诊断、预后评估或治疗人员指导患者管理病程[2]。

2.1 在常规审批中使用经过验证的替代终点

通过常规审批途径上市的新药，需要经过基础研究和临床前研究，然后通过一期至三期临床试验，直至达到反映临床获益的真实临床终点，才能获批上市。尽管经过验证的替代终点不能直接反映临床获益，但它们可以可靠地预测临床获益，因此可以通过传统审批途径获批上市。由于可以更早地监测替代终点，临床试验时间将大大缩短，药物上市进程将加快，药物开发的总成本将降低。与此同时，未能影响替代终点的候选化合物的临床试验可能比旨在监测临床终点的研究更早结束。提前终止临床试验可以减少患者接触失败候选化合物的时间，从而降低患者风险[14]。

可用于常规审批的替代终点通常需要满足以下标准：①明确替代终点适用的患者人群、治疗的疾病或目的以及替代临床终点。 ② 替代终点与临床结果之间存在很强的统计相关性。 ③ 替代终点必须与至少一项临床试验中每个患者的个体数据（IPD）中的临床终点显示出明确的相关性。 ④ 上述关联性必须在多项临床试验数据中得到验证[15]。由于所需的证据水平较高，因此更难以获得经过验证的替代终点。但一旦通过审核鉴定，即可按照常规审批流程获准上市。批准上市后，上市后研究可照常进行。对于常规审批，美国FDA和欧洲EMA分别建立了加速上市审批程序：包括美国FDA的快速通道（fast track）、突破性疗法指定（）和优先审评（）程序，以及欧洲EMA的加速审评（）程序。程序。同时符合这些加速上市审批程序要求的条件的，可以同时纳入其他加速上市审批程序。

2.2 潜在有效替代终点在加速审批中的应用

潜在有效的替代终点在上市审批过程中使用时，必须至少满足以下标准： ① 明确替代终点适用的患者人群、治疗的疾病或目的以及替代临床终点。 ② 替代终点与临床结果之间存在很强的统计相关性。 ③ 大量临床证据表明，通过替代终点衡量的临床结果可以准确预测真实的临床结果。 ④当干预安全时，有大量临床证据表明替代终点偏离临床终点的风险在可接受的范围内[16]。同时，美国FDA和欧洲EMA规定，基于潜在有效替代终点的批准上市申请可以同时纳入FDA的优先审评流程和EMA的加速审评流程。

由于潜在有效的替代终点尚未得到充分验证，在新药审批中使用时存在以下风险：①使用潜在有效的替代终点会提前结束上市前临床试验，导致许多罕见或延迟的不良事件。药物风险被忽视。 ②替代终点在成本效益评估中的可靠性有限，替代终点的使用可能会阻碍对具有真实临床终点的大型、实用性临床试验的投资。 ③对于非盲观察性研究，替代终点的使用会扩大已验证临床终点的应用范围，增加不确定性的风险。例如，美国国立卫生研究院发起了一项随机、安慰剂对照的心律失常抑制试验，以确定用莫雷西嗪、氟卡尼或恩卡尼抑制室性早搏 (PVC) 是否会降低心肌梗死的死亡率。试验结果表明，该药物对替代终点 PVC 非常敏感，但这种“有益结果”导致心脏骤停或心律失常相关死亡率增加 364% [17]。

2.2.1 潜在有效替代终点和验证替代终点审批程序的比较 美国 FDA 和欧洲 EMA 都针对潜在有效替代终点设立了专门的审批程序，即 FDA 的 AA 审批路径和 EMA 的 CMA 审批路径，通过相应的配套措施降低风险。与使用已验证替代终点的传统审批流程相比，使用潜在有效替代终点的药品审批流程具有以下特点。

① 限制适用范围。监管机构药品审批决策最重要的指标是风险收益（risk-）比。在大多数情况下，药物的益处必须明显大于风险，然后才能被认为适合商业用途。因此，为了使风险效益比可接受，基于潜在有效替代终点提交上市的药物需要具有更高的效益。因此，主要解决未满足的医疗需求、突发公共卫生事件、治疗罕见疾病、社会效益较高的药物可以基于潜在有效的替代终点申请上市。

②提交意向申请。当监管机构根据潜在有效的替代终点对营销申请做出审查决定时，他们需要额外考虑一些与传统审查和批准不同的证据标准。他们需要及早介入，与申请人进行充分的沟通，审查申请的药品是否符合要求。如果已进入限定申请范围，还需要审查申请人的证据补充计划等。因此，在提交上市申请之前，需要向药监机构提交意向申请。

③附加证据标准。拟利用潜在有效替代终点申请上市的药品申请，除了提交常规审批所需的基本信息外，还需要提供额外的证据，证明基于潜在有效替代终点获批上市的合理性和可行性。

④早期沟通和干预。为提高审评决策质量和效率，降低决策风险，促进新药上市，药品监管部门将在药品研发关键阶段与申请人进行沟通。对于基于潜在有效替代终点的意向上市申请，美国FDA和欧洲EMA将在提交上市申请前与申请人就关键技术问题进行充分沟通，探讨是否可以使用替代终点指标，以及确证性的建议。临床试验。并提出一定的科学建议。

⑤ 上市后验证性临床研究和再评价。基于潜在有效替代终点申请上市的药物临床试验普遍受试者规模小或持续时间短、验证性临床试验证据不足、临床获益不确定[18]。因此，要求申请人在批准上市后继续开展上市后验证性临床研究，以证明其临床获益并收集各种安全性数据。与此同时，美国FDA和欧洲EMA根据上市后研究证据重新评估药物，并决定维持、变更、暂停或撤销上市许可。

⑥ 批量授权程序。经过常规审批程序上市的药品，获得药品监管机构颁发的完整上市许可（完全），常规上市后研究就足够了。美国FDA根据上市后研究结果和药品安全风险监测来决定药物是否应继续留在市场上或采取何种监管措施[19]。欧洲EMA要求按照常规程序上市的药品定期提交上市后安全性更新报告，积极开展药品不良反应监测，通过药品再注册制度重新评估已上市药品的风险和获益，并建立市场退出制度药物作用机制。

基于潜在有效替代终点的上市药物获得的上市许可是有条件的。批准后，必须继续进行验证性研究，证明该药物的风险收益比在可接受的范围内，否则将撤销上市许可。同时，如果完成上市后验证性研究并获得完整的证据支持该药物的益处大于风险，则授权可以转换为完全上市授权。图 3 显示了基于已验证替代终点和潜在有效替代终点的新药上市审批流程的比较。

2.2.2 美国FDA和欧洲EMA基于潜在有效替代终点的新药审批流程的适用 美国FDA基于潜在有效替代终点的上市审批流程为AA，欧洲EMA为CMA。表3从法律依据、适用范围、附加证据、沟通、上市后要求和授权程序等方面对这两种程序进行了讨论和比较。

替代终点在我国新药上市审批流程中的应用及启示

我国2017年出台的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中，首次明确提出：对于治疗严重危及生命的疾病，尚无有效的治疗方法，也没有公共卫生急需的药物和医疗器械，如果临床试验的早、中期指标显示疗效并能预测其临床价值，该产品可能有条件获准上市。 2019年修订颁布的《药品管理法》规定：用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗方法的疾病，以及公共卫生急需的药品，如果该药品的临床试验数据显示，其疗效并能预测其临床价值的，可以审批，并在药品注册证上载明有关事项。 2020年3月，新《药品注册管理办法》发布，进一步确认我国建立了有条件审批加速上市路径。随后，国家药监局于2020年7月发布了《药品附条件批准上市审批工作程序（试行）》，并于11月发布了《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》 2020年（简称《技术指导原则》）。其中，《技术指导原则》明确药品可以根据替代终点批准上市。因此，我国建立了基于替代终点的药品加速上市审批路径。

3.1 我国基于已验证替代终点的新药上市审批流程发展现状及影响

我国在《技术指导原则》中明确提到，已知能够合理预测临床获益的指标可用于常规审批。根据美国和欧盟的经验，替代终点应用常规审批路径的关键在于替代终点的验证和识别。但我国尚未出台替代终点验证与识别的指导原则，相关工作也仅是国内科研机构的少量验证项目[3]。美国和欧盟已基本建立了较为完善的替代端点验证和识别指南和体系，并发布了经认证的替代端点清单。基于列出的经过验证的替代终点的营销申请可以直接纳入常规审批途径。因此，根据已验证的替代终点，对新药审批流程提出以下建议。

3.1.1 鼓励替代终点的发展 美国FDA在鼓励替代终点的发展方面提供了有益的经验：首先，监管部门需要出台相应的政策进行指导和支持。 FDA通过签发支持信（LOS）向研发机构和人员公布潜在的替代终点，并提出研发举措，鼓励和刺激替代终点的研发。并通过关键路径创新会议（path，CPIM）与研究人员讨论替代终点开发相关的创新方法和技术，并为促进替代终点的发展提供专业指导[20]。二是搭建政府、企业、学术界、基金会等多方共同参与的替代端点研发平台，引入公私合作（PPP）模式，形成智力资源、人力资源和社会资源的聚集。资金，并加速替代终点的研发进程。 2006年3月，美国FDA发起成立药物安全预测联盟（PSTC），其合作成员包括19家国际大型制药公司以及FDA、EMA、日本医药品医疗器械综合机构等政府监管机构。 PMDA）[3]，为替代终点的发展提供有效的支持。

3.1.2改善替代端点验证和识别的指南。自2016年以来，美国FDA连续发布了“生物标志识别的证据标准结构”，“行业和FDA人员的生物标记识别证据结构的指南”（草案），“一系列代理终点识别和验证指南，包括药物开发工具的一般过程指南，《生物标记框架指南》和《生物分析方法验证》指南。可能是改善基于替代端点的药物批准路径的核心。

3.1.3发布替代端点识别列表替代端点的验证需要大量证据积累，并消耗大量时间和资源。建立替代端点标识列表系统并公开替代端点验证数据将有助于数据共享和其他数据的积累。 FDA的替代端点清单分别列出了成人和儿科患者，包括疾病/目的，患者人群，替代端点，适用的批准类型（定期批准或加速批准），行动机制，适用的年龄范围（儿科）（儿科）等。 EMA的替代端点清单包括授权途径（定期批准或有条件批准），主动成分，指示，替代端点，关键临床试验，验证水平和其他信息。我们的国家可以从美国FDA和欧洲EMA的经验中学习，以建立自己的代理终点及其COU的清单。列表中包含的替代端点可以直接用作营销批准的基础，节省研发成本并提高营销批准的效率。

3.1.4建立替代端点的识别水平。尽管我国家的“技术指导原则”清楚地提到，替代端点被分为可以合理地预测临床收益的指标，并且可能预测临床益处的指标，但尚未确定特定的分类标准和指标。因此，我们应该借鉴美国FDA和欧洲EMA的经验，以根据证据水平和替代端点验证的风险来对替代终点进行分类。经过验证的低风险替代端点直接用于标准批准，尚未完全通过该验证的端点具有更高的风险。高替代端点用于有条件批准。并建立了替代端点转换系统。经过验证，可以预测临床益处的替代端点可以转换为替代端点，这些端点可以合理地预测临床益处并用于常规批准。同时，在风险评估后在风险水平上提高或需要进一步验证的替代端点被降级，并且只能用于有条件批准，也不能用作营销批准的基础。这有利于分配批准资源并节省批准成本。

3.2基于潜在有效的替代终点，我国新药营销批准过程的发展状况和影响

“技术指导原则”清楚地表明，可能预测临床益处的替代终点可以用于有条件的批准。自2018年以来，我的国家通过有条件的批准过程批准了多种药物的销售，包括氮化片，帕米帕里布胶囊，注射，胶囊，甲磺酸富甲酸富米替尼伯片，，注射，新可毒死，新可毒菌病毒，重新疫苗（ vero vero ）， ）， ），）， ））新的冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）等。我们的国家已根据“药物管理法”，“药物注册管理措施”，“审查和批准程序”制定了有条件批准的法规（试验和批准） ”和“有条件批准药物的技术指导原则”（试验）是一个基于“技术指导原则”的相对完整的法律制度。关于我国家根据替代终点的营销有条件批准的道路提出了以下建议。

3.2.1自加入国际人类药物注册（ICH）国际技术协调会议以来，我国家的毒品注册管理逐渐符​​合国际标准。最明显的调整是技术指导原则。结构和完美。目前发布的“技术指导原则”相对广泛，主要关注有关条件批准过程的技术指导。应为特定的研发方向和范围制定更具体的技术指导，以为药物研发过程提供科学参考和科学参考。遵循路径。加速替代端点药物的一般技术指南的起草和修订，并在有条件地批准营销的情况下为药物研究提供足够的技术支持，并更好地服务于药物研究和技术审查工作[21]。

3.2.2基于有条件批准的药物的临床试验数据披露，可以在美国FDA和欧洲EMA的网站上找到有关有条件批准的营销药物的详细数据。尽管我的国家已经建立了临床试验注册和临床试验结果披露系统，但尚未公开有关有条件批准的已批准的销售药物的详细数据。不可能通过公共数据判断它是否基于替代端点，替代端点基于哪些端点以及其行动机制等。建议将有条件批准的药物的临床试验数据基于替代端点。在一定程度上公开，可以为后续的研发提供参考。

3.2.3改善重新评估过程。我国家对营销药物的有条件批准遵循“批准验证重新评估”过程。通过这种方式，迫切需要的具有良好临床价值的临床药物被加速到市场上[22]。建议澄清重新检查的评估基础，并利用美国FDA的经验。对于通过适用于重新检查的有条件批准过程销售的药物，不仅会审查有条件批准的销售后承诺，而且还将全面审查风险和福利。如果完全满足定期批准的要求，将评估和正式批准。我们还可以从欧洲EMA的相关经验中学习，并根据不同情况给出维护，暂停，变更或撤销的不同认可。

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