溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤无反应一例

溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤无反应一例

陈莎莉 黄伟 | 长治医学院附属和平医院检验科

李艳 | 长治医学院附属和平医院内分泌科

前言

高催乳素血症（HPRL）又称高泌乳素血症，是指各种原因所致的外周血泌乳素水平持续升高的状态，是临床上常用的一类影响生殖系统、内分泌系统和神经系统的疾病。

垂体催乳素瘤（PRL瘤）是功能性垂体腺瘤中最常见的肿瘤，也是临床上病理性高催乳素血症最常见的原因之一。

案例研究

患者为老年女性，61岁。1年前无明显原因出现视野缺损、偏盲，伴有口唇增厚、体重增加，手足无明显肥大，鼻翼增厚，面部无明显圆润，无哺乳史，性欲减退、闭经、不孕等。在外院就诊，MRI示：垂体瘤；性激素测定示：PRL>/L。诊断为垂体催乳素腺瘤。给予口服甲磺酸溴隐亭片1.25mg/次，1次/d，症状较前缓解，自行停药。

半月前患者无明显原因出现头痛、恶心、呕吐、乏力等症状，于我院就诊。复查MRI示：垂体瘤（Ⅱ级），PRL>/L。电解质检查示：钠125.6mmol/L，氯化物/L。门诊以“低钠血症，垂体瘤”为由入院。患者无明显口干、多饮、多尿等症状。入院后给予患者全套ACTH-皮质醇节律、甲状腺功能、性激素、GH、IGF-1等检查，评估患者垂体功能。

辅助检查报告：WBC 8.8×109/L、RBC 3.84×1012/L、Hb 118.0g、PLT 277.0×109/L；血清甘油三酯1./L、血清高密度脂蛋白胆固醇0./L、尿素1./L；皮质醇节律：1.03ug/dl(8am)、2.45ug/dl(4pm)、1.27ug/dl(0am)；ACTH：甲状腺功能：TSH0.01uIU/ml，其余正常；性激素：催乳素﹥/L、LH：＜0.1IU/L、FSH：3.79IU/L；血渗透压：1.5μg/kg，尿渗透压：1.5μg/kg。

结合患者垂体瘤病史及辅助检查结果，临床诊断为：垂体催乳素大腺瘤，腺垂体功能低下。停药后调整溴隐亭剂量为2.5mg，3次/d，予糖皮质激素替代治疗，症状好转后出院。继续院外口服溴隐亭2.5mg，3次/d治疗。

一个月后，门诊PRL水平仍然>/L，临床医生要求实验室复查PRL水平以排除巨泌乳素血症。

临床病例分析

垂体催乳素腺瘤是垂体催乳细胞（PRL）增生，导致催乳素分泌过多而引起的下丘脑-垂体疾病，也是高催乳素血症最常见的原因之一。肿瘤直径小于1cm，局限于鞍区内，称为微腺瘤；直径大于1cm，突破鞍区，称为大腺瘤。

催乳素瘤引起的高催乳素血症的临床症状随性别、年龄、高催乳素血症持续时间及肿瘤大小而不同，典型临床表现有闭经、溢乳、不孕、高催乳素血症及垂体占位性病变等。催乳素瘤的诊断主要依靠血清PRL水平及头颅CT/MRI检查；催乳素瘤的治疗取决于两个因素：肿瘤大小及高催乳素血症是否引起症状。

患者为老年女性，根据垂体MRI影像报告及血清催乳素水平确诊为垂体催乳素瘤，患者皮质醇节律及性激素检测结果提示患者为继发性垂体功能低下，给予溴隐亭2.5mg，3次/d及糖皮质激素替代治疗，患者症状改善后出院溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤无反应一例，1个月后复查血清PRL水平，无明显改善。

目前垂体催乳素腺瘤的治疗主要有：手术治疗、药物治疗及常规放疗。药物治疗（多巴胺受体激动剂）为首选。国内以溴隐亭为主，常用剂量为2.5mg-20mg/d口服。文献报道溴隐亭对大腺瘤及微腺瘤均有较好的治疗效果，但前者往往需要比后者更大的有效剂量。

70%～80%的催乳素腺瘤患者服用溴隐亭后，血清PRL水平可降至正常范围，45%的女性患者肿瘤消失。即使较大的腺瘤合并脑神经受压症状，也可先试用多巴胺激动剂，视野缺损可在1～2周内改善。

患者给予溴隐亭2.5 mg，每日3次，疗程1个月，复查血清PRL无明显改善。结合患者实际情况临床分析如下：垂体大腺瘤的治疗往往需要比微腺瘤更大的药物有效剂量，由于患者肿瘤体积较大，患者目前溴隐亭剂量为7.5 mg/d，初步考虑是溴隐亭剂量不足导致治疗效果不明显。患者目前无头痛、恶心、呕吐、心率异常等药物不良反应。结合临床常用的溴隐亭剂量2.5 mg～20 mg/d，可以考虑继续增加患者溴隐亭治疗剂量。

另外，研究显示约10%患者对溴隐亭治疗不敏感，目前尚不能排除耐药的可能，对于耐药患者可以考虑经蝶窦手术治疗。考虑到患者没有典型的泌乳、闭经、性欲减退、不孕等高催乳素血症病史，为避免治疗不当，临床向检验科申请排除患者有大催乳素血症的可能，再考虑是否继续加大溴隐亭剂量，并联合手术治疗。

经实验室进一步验证，排除患者巨催乳素血症的可能，临床医生在收到实验室报告后，逐渐增加溴隐亭剂量至15 mg/d，定期监测PRL，观察治疗效果，并建议患者做好手术治疗的心理准备。

巡检案例分析

规范的血样采集和稳定准确的实验室检查对于高催乳素血症的诊断至关重要。

催乳素（PRL）是由垂体后侧泌乳细胞分泌的一种多肽激素，是一种受神经调节的性激素。生理状态下，催乳素的分泌可表现出昼夜节律变化和月经周期变化，在妊娠、产后哺乳及应激状态下亦可表现出相应的变化。

其中，人体处于应激状态时，催乳素水平可升高2-3倍，但持续时间通常小于1小时。鉴于在昼夜变化方面，垂体催乳素呈脉冲式分泌，有脉动波动，其昼夜节律表现为入睡后60-90分钟开始升高，清晨醒来前达高峰，醒来后1小时内迅速下降，上午9-11点达到低谷。因此临床上建议在上午10：00-11：00安静状态下采集血样。

由于影响催乳素分泌的因素较多，一般认为，当血清催乳素值远高于正常参考值时，单次测定即可明确诊断；但因为影响催乳素分泌的因素较多，当其数值低于正常参考值上限的3倍时，至少需测定2次才能判断有无高催乳素血症。

此外，还应注意一些临床表现与血清催乳素水平变化不一致的情况，部分患者血清催乳素升高，但没有临床相关症状，或症状无法解释升高的原因，应考虑有巨催乳素血症。

研究表明，在报告的高催乳素血症患者中，约有10%患有巨催乳素血症。部分患者有典型的HPRL和垂体瘤表现，但实验室检查值很低或正常。这可能是由于催乳素水平过高引起的钩状效应（HOOK现象）。这种情况与前一种情况正好相反，需要用多次稀释法反复测定患者的血清催乳素水平。

研究表明，报告高催乳素血症的患者中约有10%患有大催乳素血症。目前临床检测催乳素的方法主要是化学发光法，但目前的这种检测方法无法区分大催乳素分子（MP）和催乳素单体，从而影响样本检测，干扰临床高催乳素血症的诊断。我院实验室检测PRL的平台为罗氏公司。在接到临床医生的反馈后，进行了以下实验：

1. 连续稀释试验

如果检测过程中有干扰，稀释检测结果通常不呈线性，用罗氏平台提供的稀释液对血液样本进行23倍、4倍、6倍、8倍稀释，结果表明经过不断稀释后线性良好。

2. PEG沉淀试验

大催乳素为大分子蛋白质，患者原血清20%沉淀后，检测上清液PRL，计算PRL回收率＞60%。

综合以上实验结果，排除了巨泌乳素血症的可能，并将稀释后得到的准确检测值报告给临床，以便更好地监测临床治疗效果。

知识发展

大催乳素是催乳素与其IgG抗体（抗PRL自身抗体）形成的免疫复合物，由于分子量大，不能透过毛细血管壁，不能与靶细胞受体结合，因此在体内无生物学作用，通常无临床症状，但半衰期长，易在循环中蓄积，造成PRL增高的假象，导致误诊误治。

溴隐亭治疗对其下降作用不大。研究表明，在血清催乳素增高人群中，由巨催乳素引起的假性催乳素血症可占20%左右。假性催乳素血症患者中，有一部分为巨催乳素血症与高单体催乳素血症混合存在，而假性催乳素血症患者的溢乳、闭经、不孕等症状发生率远低于真性高催乳素血症患者。

案例摘要

血清催乳素检测在临床上常用于诊断月经不调、闭经、不孕、溢乳等症状，这些症状也常见于其他疾病，因此血清催乳素检测具有鉴别诊断价值。但血清中可能存在高分子量的大催乳素，可引起血清PRL假性升高。目前实验室检测PRL所采用的全自动化学发光法无法区分大催乳素分子与单体催乳素分子，导致临床误诊。

通过本病例的总结和研究，提醒我们在进行血清催乳素测定时，应结合激素的分泌特点及影响因素，合理安排采血时间，减少相关因素对结果的影响。实验室遇到催乳素浓度升高时，需要询问患者的采血前准备、临床表现等方面的情况，特别是对于无典型临床症状的高催乳素血症患者，最好常规排除大催乳素血症。当实验室没有进行常规鉴定时，临床医生需要申请排除大催乳素血症，避免不必要的诊断和治疗。

专家点评

本例病例得益于临床医生的及时沟通和提醒，使我们及时发现了工作中的漏洞和不足。我们检验科没有常规做大催乳素筛查，对相关概念和筛查方法了解甚少。在临床医生的提醒下，我们及时完成了可以排除大催乳素血症的PEG沉淀实验，为进一步的临床诊治提供了可靠依据，也为我们今后的PRL检测工作积累了宝贵经验。

（长治医学院和平医院检验科主任 季爱芳）

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结尾