2022 ACC专家共识决策路径：降低低密度脂蛋白胆固醇的非他汀类治疗在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用（全译版）（五）

2022 ACC专家共识决策路径：降低低密度脂蛋白胆固醇的非他汀类治疗在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用（全译版）（五）

美国心脏病学会（ACC）日前发布了《2022年ACC专家共识决策路径：非他汀类药物疗法降低低密度脂蛋白胆固醇在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用》（2022 ACC on the Role of LDL- in the Risk）。

参见前文

2022 ACC 专家共识决策路径（一）

2022 ACC 专家共识决策路径（第 2 部分）

2022 ACC 专家共识决策路径（第 3 部分）

2022 ACC专家共识决策路径（IV）

（本部分译者：复旦大学附属华山医院 董毅）

5.2. 对于无继发性病因、无临床 ASCVD 且基线 LDL-C ≥190 mg/dl 的成人，使用他汀类药物进行一级预防（图 3）

（图片译者：中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 桂莉）

由于非继发性可改变原因导致基线 LDL-C 升高≥190 mg/dL 的患者，由于其一生中都暴露于显著升高的 LDL-C 水平，因此首次和复发性 ASCVD 事件的风险非常高；因此，无需对此类人群进行 10 年 ASCVD 风险评估。而应遵循图 3 中建议的算法。当存在其他 ASCVD 风险因素时，ASCVD 风险会加剧。大多数 LDL ≥190 mg/dL 的人然而，这些个体更有可能患有 HeFH 或 HoFH、严重的高胆固醇血症相关遗传疾病以及有严重高胆固醇血症和过早 ASCVD 家族史。家族史（见表 5）。

（中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 桂莉 译）

美国6项涉及20至79岁个体的大型流行病学研究的汇总数据显示，LDL-C≥190 mg/dl的患者与LDL-C<130 mg/dl的患者相比，发生ASCVD事件的风险显著增加[CHD的风险比(HRs) 5.0，ASCVD的风险比(HRs) 4.1]。

美国和欧洲的一项基因测序研究纳入了 26,025 名 LDL-C ≥190 mg/dl 的个体，发现患有这些 LDLR、载脂蛋白 B 或 PCSK9 突变的患者发生冠状动脉疾病事件的风险更高，风险增加了近四倍。

早期治疗非常有益。严重高胆固醇血症患者长期药物治疗可显著降低 ASCVD 风险，需终身治疗和定期随访。对于 LDL-C ≥190 mg/dl 的患者，应考虑转诊给脂质专家，尤其是儿童、青少年、孕妇和 HoFH 或严重 HeFH 患者。由于这些高危个体的高胆固醇血症往往由遗传决定，因此家族筛查对这一群体尤为重要，以确定评估的潜在益处和可能从早期治疗中受益的其他家庭成员。所有 HeFH 或 HoFH 患者都应进行家族级联筛查，这是一种评估近亲的系统过程，以确定可能从治疗中受益的其他患者。

LDL-C ≥190 mg/dl 的患者对药物治疗的反应可能有所不同，具体取决于基因突变、表达和遗传模式（即纯合或杂合）。因此，应监测对生活方式改变和最大耐受他汀类药物剂量的反应。要确定对药物治疗的反应，必须治疗可逆性 ASCVD 风险因素，并且可能需要强化联合治疗。应鼓励所有患有严重高胆固醇血症的患者采用低饱和脂肪、低胆固醇饮食，患者应咨询 RDN 以获取建议。即使严格遵守，饮食对这一高风险患者群体的高胆固醇血症严重程度的影响也有限。

5.2.1. LDL-C ≥190 mg/dl 的成年人，无论有无伴随 ASCVD 风险因素（图 3）

尽管所有基线 LDL-C ≥190 mg/dl 的患者由于其一生中暴露于此类风险，首次和复发 ASCVD 事件的风险都较高，但同时存在 ASCVD 风险因素（包括过早发生 ASCVD 事件的家族史、吸烟、糖尿病、高血压、慢性肾病 (CKD)、亚临床动脉粥样硬化的证据、脂蛋白 (a) [Lp(a)] 升高或高敏 C 反应蛋白升高）会进一步增加 ASCVD 风险。可能要解决并尝试控制 ASCVD 的所有其他风险因素。

对于接受他汀类药物治疗进行一级预防，且基线 LDL-C 仍≥190 mg/dl 的患者，个体化治疗可能是适当的。撰写委员会指出，对于基线 LDL-C ≥190 mg/dl 的患者，如果没有其他高危特征或合并症，达到 LDL-C 降低 50% 且 LDL-C <130 mg/dl 可能是合理的，无需进一步强化治疗。对于具有高危特征或有显著亚临床动脉粥样硬化证据（见第 5.5 节）的患者，如果无法达到 LDL-C 降低 50% 且 LDL-C < 70 mg/dl，可考虑与临床医生讨论后进一步考虑强化治疗。

基线 LDL-C ≥190 mg/dl 且具有其他高风险特征的患者应首先接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗。对最大耐受剂量的他汀类药物治疗反应低于预期的患者应继续他汀类药物治疗，并监测服药依从性和生活方式改变对 LDL-C 水平的影响。如果 LDL-C 下降 <50% 或 LDL-C ≥100 mg/dl（或非 HDL-C ≥130 mg/dl），则需要进行常规临床评估和干预（参见第 3.3 节）。应考虑将这些患者转诊给脂质专家和 RD/RDN，尤其是 HoFH 患者。

如果经过这些干预措施后，患者的 LDL-C 仍未从基线水平降低 50% 或 LDL-C ≥ 100 mg/dL（或非 HDL-C < 130 mg/dL），临床医生应咨询患者，重点讨论是否在当前治疗方案中添加非他汀类药物（见表 3）。

在这些高危患者中，可以考虑将依折麦布或PCSK9单克隆抗体与最大耐受剂量的他汀类药物治疗联合使用，因为这两种药物都有加入他汀类药物治疗后的临床试验结果数据，尽管在一级预防中，联合治疗与高强度的他汀类药物治疗的疗效一直有限。

考虑将依折麦布作为初始非他汀类药物的因素包括：需要额外降低 LDL-C <25%、仿制药的成本、口服药物的易用性和低用药负担以及患者偏好。对甲苯咪唑的反应存在个体差异，有些患者的 LDL-C 降低超过 25%。考虑将 PCSK9 单克隆抗体作为初始非他汀类药物的因素包括：预期额外降低 LDL-C >25%，以及是否存在其他 ASCVD 风险。因素或合并症（参见前面的讨论）和患者偏好。

若高危患者基线 LDL-C ≥190 mg/dL 需要额外降低 LDL-C [LDL-C 需要降低 <50% 或 LDL-C ≥100 mg/dl（或非 HDL-C ≥130 mg/dl）] 在最大耐受他汀类药物治疗中添加单一非他汀类药物（即依折麦布）后，可以合理地考虑添加第二种非他汀类药物（即依折麦布加 PCSK9 mAb）。

撰写委员会还提到，对于LDL-C≥190 mg/dL且有其他危险因素的患者，且单一药物无法达到预期疗效的患者，可以合理考虑同时加用两种药物，以进一步降低LDL-C，快速减少事件风险。替代方案包括高强度或最大耐受他汀类药物联合依折麦布治疗，或最大耐受他汀类药物联合或不联合依折麦布和PCSK9单克隆抗体治疗）。

如果需要额外降低LDL-C（LDL-C降低<50%或LDL-C≥100mg/dl（或非HDL-C≥130mg/dl）），在应用依折麦布和/或PCSK9单克隆抗体后，应进行临床医生与患者讨论，考虑添加贝哌酸的净效益。贝哌酸已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗FH2022 ACC专家共识决策路径：降低低密度脂蛋白胆固醇的非他汀类治疗在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用（全译版）（五），并已被证实可降低LDL胆固醇。-C已被证实有效，但临床结果方面的益处尚未得到证实。

此外，该药对于他汀类药物相关肌病患者也有用。在撰写本 ECDP 时，贝哌酸临床结果的 CLEAR 研究尚未完成，因此应优先考虑依折麦布和 PCSK9 单克隆抗体作为一线和二线非他汀类药物。如果权衡贝哌酸可能带来的额外益处和进一步降低 LDL-C（平均预期降低约 17%），存在他汀类药物不耐受的证据，以及对其他非他汀类药物不耐受的证据。有痛风或肌腱断裂病史的患者应谨慎使用贝哌酸。

目前，PCSK9单克隆抗体是首选，因为其在ORION-4和-2P研究中被证实具有安全性、有效性和心血管结果。正在进行中，预计分别于2026年和2027年完成。

然而，鉴于 的给药方案为每年两次，因此对于 PCSK9 单克隆抗体依从性较差的患者，也可以考虑使用 。对于对 PCSK9 单克隆抗体产生不良反应或无法自行注射的患者，也可以考虑使用 。目前尚无证据或机制原理支持在最大耐受剂量的他汀类药物治疗（联合或不联合依折麦布或贝哌酸）的基础上联合使用 PCSK9 单克隆抗体和 。如果要使用 ，则应使用它代替 PCSK9 单克隆抗体。

因其降低 LDL-C 的有效性已被美国食品药品管理局批准用于治疗 FH，但目前尚无结果数据。它也是用于共同决策的替代非他汀类药物疗法。如果患者在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗（联合或不联合依折麦布和/或贝哌酸）后 LDL-C 持续下降 <50% 且 LDL-C ≥100 mg/dl（或非 HDL-C ≥130 mg/dl），但患者仍在考虑使用 ，则应将其转诊给脂质专家。当临床医生与患者讨论中的治疗目标已经实现时，继续监测生活方式、药物的变化以及对 LDL-C 治疗反应的依从性是否合理。

如果患者的LDL-C降低仍然<50%或在尝试了所有他汀类药物和非他汀类药物联合治疗（依折麦布、PCSK9单克隆抗体、贝哌酸或英西兰）后，LDL-C降低≥100% mg/dL（或非HDL-C≥130 mg/dL），写作委员会建议转诊给脂质专家和RD/RDN。

对于患有 ASCVD 且基线 LDL-C ≥190 mg/dl 和/或表型 HoFH 的患者，如果他汀类药物（联合或不联合依折麦布和 PCSK9 抑制剂）无效，可能需要特殊治疗。此类治疗包括依洛尤单抗、洛美他派或 LDL 血浆置换以降低 LDL-C（见表 3）。编写委员会认为这些治疗最好由脂质专家管理。

当临床医生与患者讨论中确定的治疗目标已经实现时，继续监测生活方式改变、药物治疗和 LDL-C 治疗反应的依从性是合理的。

基线 LDL-C ≥190 mg/dl 的患者应开始治疗以降低 LDL-C 百分比、绝对 LDL-C 值和非 HDL-C。但是，如果患者继续患有高甘油三酯血症，则应根据 2021 ACC 进行治疗。治疗基于 ECDP 高甘油三酯血症管理原则。

高甘油三酯血症与心血管风险增加和胰腺炎有关（尤其是甘油三酯水平高于 500 mg/dl 的患者）。因此，对于严重高胆固醇血症患者，除了他汀类药物和治疗持续性高甘油三酯血症外，可能需要非他汀类降 LDL 疗法。

5.2.2. LDL-C ≥ 190 mg/dl 和妊娠

对于妊娠前基线 LDL-C ≥190 mg/dl 或有 FH 记录的所有绝经前女性，需要特别考虑脂质管理（见第 5.7 节）。虽然他汀类药物推荐用于正在使用有效避孕措施且未哺乳的女性，或绝经后女性，但 FDA 已提议修改包装标签，删除完全禁止妊娠高风险人群使用的语言。

[翻译：朱珠，美国肯塔基大学医学中心；隋毅，沈阳市第一人民医院（沈阳市脑科医院）]

5.2.3. 家族性高胆固醇血症的儿童和青少年

有家族史的儿童和青少年的脂质管理超出了本文的范围，将在其他地方详细讨论。美国 FDA 已批准 用于 10 岁及以上的儿童。读者可参阅指南了解详情。

5.3. 接受他汀类药物治疗且基线 LDL-C <190 mg/dl 的糖尿病成人（无 ASCVD）的一级预防（图 4）

（图片译者：肯塔基大学医学中心朱珠）

大型糖尿病患者队列中的一级预防试验表明，中等强度的他汀类药物治疗可提供显著的心血管结果益处，因此2018 年 AHA/ACC 多协会胆固醇指南建议所有 40 至 75 岁的糖尿病成年人都应接受他汀类药物治疗。糖尿病患者的高危亚群（年龄较大患者、有其他 ASCVD 危险因素的患者、白蛋白尿、视网膜病变、糖尿病病程长、肾小球滤过率 < 60 ml/(min·1.73m2)、神经病变、踝臂指数 <0.9）是高强度他汀类药物治疗的潜在患者。因此，所有 40 至 75 岁的糖尿病患者都应接受 10 年 ASCVD 风险评估和综合危险因素评估。糖尿病患者首次心血管事件相关的发病率和死亡率增加使得加强预防工作变得更加关键。

5.3.1. 40 至 75 岁患有糖尿病、无临床 ASCVD、基线 LDL-C <190 mg/dl 的成人接受他汀类药物治疗作为一级预防（图 4）

对于 40 至 75 岁患有糖尿病且 10 年预测 ASCVD 风险小于 7.5% 且无其他高危特征的少数患者，高级别证据支持使用中强度他汀类药物治疗（预计 LDL-C 降低 30% 至 49%）。除了坚持适当的生活方式干预外，还可以考虑摄入可溶性膳食纤维和植物固醇。

对于合并糖尿病且10年ASCVD风险<7.5%的患者，若尽管遵守生活方式建议和中等强度的他汀类药物治疗，LDL-C或非-HDL-C仍未充分降低，且LDL-C降低<30%～49%或LDL-C≥100mg/dl（或非-HDL-C≥130mg/dl），则应考虑强化降脂治疗。虽然糖尿病患者的LDL-C水平较低，但考虑到非-HDL-C升高的频率，在这一高危患者群体中也应考虑非HDL-C阈值。

首先，需要进行常规临床评估和干预（见第 3.3 节）。如果患者现在已经达到预期的治疗反应，即 LDL-C 下降了 30% 至 49%，且 LDL-C <100 mg/dL（或非 HDL-C <130 mg/dL），则继续当前治疗是合理的，并继续监测药物依从性和生活方式的改变以及持续的 LDL-C 治疗反应。

经过这些干预措施后，如果患者的 LDL-C 仍下降 <30% 至 49% 或 LDL-C ≥100 mg/dl（或非 HDL-C ≥130 mg/dl），患者和临床医生可以考虑更换他汀类药物。如果患者现在已经达到预期的治疗反应，则继续目前的治疗是合理的，并继续监测药物依从性和生活方式的改变以及持续的 LDL-C 对治疗的反应。

如果升级至高强度他汀类药物治疗导致 LDL-C 百分比下降幅度不足或 LDL-C ≥ 100 mg/dL（或非 HDL-C ≥ 130 mg/dL），则临床医生和患者应进行讨论，重点是共同决策是否在当前治疗方案中添加非他汀类药物（见表 5）。如果决定此时不开始使用其他药物，则继续当前治疗并继续监测对药物和生活方式改变的反应是合理的。治疗的依从性和持续的 LDL-C 反应。

如果升级为高强度他汀类药物治疗导致 LDL-C 百分比降低不足或 LDL-C ≥ 100 mg/dl（或非 HDL-C ≥ 130 mg/dl），如果需要进一步降低 LDL-C，可以考虑额外的他汀类药物治疗。每日 10 mg 依折麦布是大多数患者的初始非他汀类药物。尽管尚无 RCT 证据证明依折麦布联合他汀类药物在糖尿病一级预防中的疗效，但考虑到依折麦布的安全性、耐受性、便利性和单片每日剂量，写作委员会支持依折麦布作为首选的初始非他汀类药物治疗。

胆汁酸螯合剂（BAS）可能有适度的降糖作用，对空腹甘油三酯<300 mg/dl 的某些糖尿病患者可能有效。，也可以考虑使用 BAS。

对于 40 至 75 岁的糖尿病患者，其中很大一部分人的 10 年 ASCVD 风险较高，并且具有高风险特征或糖尿病特异性风险增强因素，有强有力的证据支持使用高强度他汀类药物治疗（预测 LDL 如果患者尽管遵守生活方式建议和高强度他汀类药物治疗，但 LDL-C 或非 HDL-C 仍未充分降低，则需要首先进行常规临床评估和干预（见如果患者已达到预期的治疗反应，即 LDL-C 降低≥50% 且 LDL-C <100 mg/dl（或非 HDL-C <130 mg/dl），则继续当前治疗。继续监测药物治疗和生活方式改变的依从性以及治疗后持续的 LDL-C 反应是合理的。

如果高强度他汀类药物治疗导致 LDL-C 降低不充分，降低幅度<50% 或 LDL-C ≥100 mg/dL（或非 HDL-C ≥130 mg/dL），则临床医生和患者应共同讨论，重点是共同决策是否在当前治疗方案中添加非他汀类药物（见表 5）。如果此时决定不添加药物，则继续当前治疗并继续监测药物依从性和生活方式改变是合理的。LDL-C 对治疗的敏感性和持久性。

在没有 ASCVD 或基线 LDL-C ≥190 mg/dl（除继发性原因外）的情况下，目前尚无 PCSK9 mAb、贝哌酸或肠促胰岛素在糖尿病患者 ASCVD 一级预防中发挥明确、有证据支持的作用。如果糖尿病患者有亚临床动脉粥样硬化，可以考虑使用这些药物（见第 5.5 节和图 6）。当与患者讨论的治疗目标已经实现时，继续监测生活方式改变、药物治疗的依从性以及 LDL-C 对治疗的反应是合理的。

降低LDL-C百分比、LDL-C和非HDL-C绝对值应成为糖尿病患者治疗的主要内容。然而，尽管坚持生活方式改变和药物治疗，高甘油三酯血症仍然存在。高甘油三酯血症患者应根据2021年ACC ECDP的高甘油三酯血症管理进行治疗。高甘油三酯血症与心血管风险增加和胰腺炎有关（尤其是甘油三酯水平≥500 mg/dL的患者）。因此，对于糖尿病患者，除了他汀类和非他汀类降低LDL的疗法外，可能还需要治疗持续性高甘油三酯血症。

5.3.2. 20-39岁有心血管危险因素和/或糖尿病特异性风险增强因素或年龄≥75岁的成年人（图4）

未患ASCVD但具有ASCVD危险因素的年轻糖尿病患者一般10年预测ASCVD风险较低但终生预测风险较高，风险随时间推移而增加，到30～39岁时可能达到中度至重度风险水平，特别是对于长期患2型糖尿病的患者和患1型糖尿病超过20年的患者。考虑终生风险评估可能有助于对患者进行咨询，以激励他们改变生活方式或坚持治疗。2018年AHA/ACC多学会胆固醇指南建议，对于20～39岁的成年人，如果患有长期糖尿病、白蛋白尿、肾小球滤过率<60 ml/(min·1.73m2)、视网膜病变、神经病变或踝臂指数<0.9，则开始他汀类药物治疗可能是合理的。

糖尿病患者 ASCVD 风险随年龄增长而增加，10 年内致命 CVD 风险男性为 70%，女性为 40%（≥75 岁）。RCT 证据表明他达拉非有益，但对“Justified for the Use of in: an Trial”和 HOPE-3（心脏）试验的荟萃分析显示，他达拉非可降低 70 岁或以下人群的 ASCVD。约 21% 的患者年龄 >75 岁且患有糖尿病。

2018 年 AHA/ACC 多协会胆固醇指南建议，75 岁以上的糖尿病患者如果耐受性良好，继续接受中度或高强度他汀类药物治疗是合理的。对于特发性他汀类药物综合征患者，开始接受他汀类药物治疗的益处尚不明确。

因此，临床医生与患者讨论在该年龄段开始他汀类药物治疗的潜在益处和风险可能是合理的。对于 75 岁以上的患者，应根据预期寿命、虚弱程度、多重用药、对治疗不良反应的敏感性以及护理目标等因素进行个性化决策。