《自然评论》重磅综述：一文读懂胃癌治疗现在和未来！

《自然评论》重磅综述：一文读懂胃癌治疗现在和未来！

简要说明胃癌的特征

根据胃癌的部位，胃癌可以分为心脏癌和非心脏癌。两种类型的胃癌的危险因素存在差异：心脏癌可能具有“双重原因”，即幽门螺杆菌（HP）感染和肥胖症，胃食管反流病和其他因素同时涉及，这与胃食管治疗癌症相似，这与胃病癌症相似；尽管胃下部发生的非心脏癌通常与HP感染，吸烟，饮酒和高盐饮食等各种危险因素有关。

从流行病学变化的趋势来看，非心脏病癌的发生率显示出近年来某些国家的下降趋势，这可能归因于HP感染预防和控制和食品存储技术的改善。但是，发达国家的心脏病癌和胃食管治疗癌的发生率有所增加，这可能与生活方式的改变有关。

值得注意的是，在某些国家，年龄≤50岁的早期发作的胃癌正在逐渐增长。早期发作的胃癌可能与滥用自身免疫性胃炎，抗生素和酸性药物引起的肠道微生物疾病有关，并且也有遗传作用。

总体而言，晚期胃癌（包括胃食管癌）仍然是预后最差的癌症之一，5年的存活率仅为6％。通过有效的全身药物治疗，尤其是精确的靶向和免疫疗法来改善患者生存，这是重中之重。在精确治疗方面，我们必须从胃癌的遗传和分子特征开始。

胃癌的分子特征

研究始于2012年，大约40％的胃癌在EGFR和HER2等受体中具有酪氨酸激酶的表达，这导致了靶向疗法的早期探索。然后，在2014年，癌症基因组图（TCGA）项目进一步描述了胃癌的分子特征，并提出了胃癌的四种分子亚型，即：EB病毒阳性（EBV），微片状（ （MSI），基因组稳定（GS）和基因组稳定（GS），以及染色体体（ （GS）和 （ ）。

TCGA提出的胃癌的分子分型特征的摘要

在TCGA提出的胃癌的分子分类中，EBV和MSI类型的术后预后相对较好，CIN类型可以从辅助化疗中显着受益。一些MSI类型也适合使用免疫检查点抑制剂（ICI），而GS类型的预后最差[3]。随后的研究已经证实，该分子分类也可能适用于胃食管连接癌（类似于CIN类型）。

尽管未在临床实践中广泛使用，但TCGA分子键入提出的胃癌异质性（患者间/肿瘤内异质性）可能解释了许多胃癌的许多关键临床研究的失败，因为它们没有筛查具有分子特征的患者。与其他实体瘤相似，在治疗前后，原发性和转移的分子特征存在差异，以及HP感染和肠道微生物对胃癌分子特征的影响。

精确治疗胃癌 - 一条难以探索的道路

过去，胃癌的药物治疗自然是化学疗法。在围手术期化学疗法和晚期姑息化疗中，铂药（奥沙利铂，顺铂）和氟吡啶胺药物（氟尿嘧啶，卡皮替滨）。近年来，本文开头还提到了抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗）和PD-1/L1抑制剂。

但是总的来说，当前的胃癌药物治疗不被认为是准确的治疗。这不是因为科学家和医生并没有努力工作。这是因为过去有太多临床II/III研究以失败结束。但是，近年来，精确治疗方面取得了一些令人满意的进展。让我们看一下下面的精确治疗药物的类型。

HER2有针对性的疗法

2010年的+化学疗法方案在TOGA中取得了成功，该方案在一线治疗中显着扩大了HER2阳性晚期胃癌患者的总体存活率（OS，13.8个月，11.1个月，HR = 0.74，P = 0.0046），标志着第一个靶向靶向药物的晚期毒药治疗。

, since then, other HER2- (such as ), small- (TKI, such as ) and - drugs (T-DM1) have in key and have to the OS of (first-line or -line ).限制这些药物的临床益处的是，不仅是靶向治疗所遇到的耐药性，而且还限制了患者肿瘤中HER2表达的异质性。

toga研究和其他对HER2阳性胃癌的一线治疗

直到新一代抗体偶联的药物T-DXD的出现时，曲妥珠单抗的困境才是唯一针对HER2治疗的抗体。基于研究研究的OS已大大受益[4]。 T-DXD已被批准在欧洲和美国进行高级三线治疗，预计其使用将继续前进，并用于二线甚至一线治疗。

值得关注的新HER2靶向药物包括小分子TKI，HER2双特异性抗体等，以及基于曲妥珠单抗核能治疗方案的免疫疗法或抗血管生成靶向药物的组合研究，例如-811研究[5] [5]，报告了目标的阳性结果，以呈阳性的结果。新药和创新的组合方案是否可以成功治疗HER2表达低的患者也是当前关注的重点。

此外，曲妥珠单抗± +化学疗法的结合也正在探索新辅助治疗局部晚期胃癌的治疗方法，并报告了大量临床II期研究结果。患者的病理完全缓解（PCR）率可以达到35％，无病生存率（DFS）也表现出色[6]。目前，临床研究已晋升为III期阶段。

关于一些正在进行的HER2阳性胃癌/胃食管癌的重要临床研究

免疫疗法

TCGA胃癌分子打字表明，一些胃癌患者可能是ICIS治疗的理想人群，因此PD-1/L1抑制剂很早就开始旅行。从2017年报道阳性结果的-2研究（的三线治疗）开始，临床研究取得了许多重要的结果。

基于-649和-16 [7-8]的两项关键临床III阶段研究的结果，PD-1抑制剂与含白金化疗的PD-1抑制剂（/XELOX）已成为HER2阴性晚期胃癌推荐的标准一线治疗计划，由Home and 的临床指南推荐。但是，主要的好处是患有PD-L1表达CP≥5的患者，PD-L1表达低的患者的益处尚不清楚。此外，MSI-H/DMMR患者也可以尝试免疫选择性治疗。

当前包含ICI的联合治疗计划也是一个重要的探索方向，但是除-811研究外，结果并不多。此外，还有大量的研究探索免疫疗法作为新辅助/辅助治疗，但是在临床III-577辅助治疗研究（食管癌 +胃食管治疗癌）的研究中，在胃癌癌症的患者中没有显着的DF受益。看来新辅助/辅助治疗未能在一夜之间实现。

抗血管生成药物

胃癌细胞通常具有高表达血管内皮生长因子（VEGF），并且可以分泌血管生成细胞因子，为使用抗血管生成靶向药物提供了理论基础。但是，目前，只有少数药物（例如和）取得了临床研究的成功，并已获得批准用于先进的二线/三线治疗适应症，但生存益处也很有限，并且缺乏精确的药物指导。

探索其他目标的治疗

除了上述精确治疗药物的类型外，对靶向胃癌治疗的先前探索也可以说是血腥而流泪的病史。例如，在一线治疗的关键临床III期研究中，针对EGFR和MET靶标的单克隆抗体靶向药物或小分子TKI都失败了。针对MTOR途径的PARP抑制剂和无法成功获得二线治疗指示。

与这些“旧”治疗靶标相比，近年来《自然评论》重磅综述：一文读懂胃癌治疗现在和未来！，一些针对胃癌治疗的创新治疗药物，例如成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2），18.2，报告了满足的初始功效，例如靶向的靶向第一级单克隆抗体，这些治疗方法显着延长了患者的次数延长II和OS置入术语II [II] II [II] IN [II] IN [II] IN [II] IN [II] IN [II] IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN [] IN IN IN IN IN IN IN IN IN [] IN IN IN IN IN [] IN [] IN [II I IN] IN []升至第三阶段临床研究阶段。

此外，使用FGFR2和18.2等靶标开发的新药都同时向前发展。靶向FGFR2的人包括大单体和小单体FGFR-TKI。 18.2还收集单体，双特异性抗体，抗体偶联药物，甚至由CAR-T代表的细胞疗法。这取决于谁能脱颖而出。

正在进行的关于用FGFR2、18.2和PARP靶标治疗胃癌的临床研究

胃癌精确治疗的未来探索方向

如果未来对胃癌的临床研究应从以前的大量失败研究中学习，那么必须将“选择生物标志物的患者”雕刻在每种设计中，也有必要注意强胃癌患者的异质性。由于胃癌的中位年龄（近65岁），由于与癌症相关的症状，患者通常很弱。在研究中也应注意动态监测和个性化护理。

胃癌的一些突出特征及其在精确治疗方面面临的挑战

在治疗策略方面，尽管目前没有太多准确的胃癌治疗药物可用，随着创新药物的爆炸式增长，预计将来，未来的胃癌治疗将进入精确治疗的时代，以精确的治疗为指导，在精确检测的指导下，像非小细胞肺癌一样，已经试图继续进行篮子癌症，以便在篮子肺癌中进行特定的囊性癌症患者，并推出助产量的抗科学疗法，并且具有抗科学的抗科学，或者是基于助产措施，并且是基于助产疗法，并且是基于助产疗法的，或者是基于助产措施，并且是基于助产措施，并且是基于助产疗法的，或者是基于助产措施，并且是基于基于企业的特定型号，并且是基于助产量的抗科学。寻找胃癌的罕见突变[11-12]。

总结

在癌症治疗的新时代，胃癌永远不应被视为“单一疾病”。需要根据肿瘤组织学类型，分子特征等因素进行分类，并应采用相应的精确治疗策略。将来，应在诊断后改善分子和基因测试，充分评估患者的时间和空间异质性，真正实现对胃癌的个性化治疗，并改善患者的生存率和生活质量。

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本文的作者丨棕褐色