【前沿速递】脊髓性肌萎缩症的新疗法：我们的立场和下步计划

【前沿速递】脊髓性肌萎缩症的新疗法：我们的立场和下步计划

随着护理标准的改善和改善疾病改善疗法的出现，脊柱肌肉萎缩（SMA）的自然疗程从根本上发生了变化。本文主要提供当前的治疗状况，新表型在治疗后面临的新观点以及挑战，为未参加临床试验的人提供了安全有效的数据。特别注意临床试验和目前可用药物的新药物的最新开发前景，包括联合疗法，新剂量或给药方式。

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概括

结论：临床试验和现实世界数据支持可用药物的功效和安全性，但没有足够的证据表明哪种治疗方法更好。

已知情况：有三种药物具有不同的作用机制来治疗已批准营销的SMA。

新情况：由于该药物已被批准用于营销，因此现实世界中的数据使我们能够获取有关不同临床表型的大规模患者数据。除了新药外，联合疗法目前还在评估中。

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背景

SMA是一种遗传性疾病，通过在脊髓的前角上的α-运动神经元的变性导致进行性肌肉无力。在5Q-SMA患者中，有95％仅显示出SMN1基因或外显子7的外显子7和8的纯合缺失。这篇综述着重于描述可用治疗方法的当前状态，审查临床试验和现实世界数据，重点是新疗法对“新”自然历史的影响，并在下一步中讨论可能的措施。

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可用的治疗

不同的研究针对发病机理的不同步骤，从替代受影响的基因到针对运动神经元或周围肌肉或神经肌肉连接的方法。 （图1）。

增加SMN蛋白

所有三种批准的疗法都会增加缺乏SMA的生存运动神经元蛋白（SMN）。增加SMN蛋白的两种主要机制与SMN1基因置换或靶向mRNA水平的SMN2剪接有关。图2提供了可用治疗和正在进行的发展的概述。

基因替代：

突变的SMN1基因被一次性静脉注射腺病毒相关载体（AAV9）取代，以产生新的SMN蛋白。临床试验和现实世界数据表明，该药物通常耐受性良好并且具有明显的功效，并且它可以导致血小板降低和氨基转移酶增加，但可以通过泼尼松控制。开放标签的多中心研究正在进行中，以评估高剂量AAV载体在静脉内静脉内静脉内AAV载体中的生物分布，安全性和耐受性的安全性，重量小于21 kg并确定静脉内AVXS-101递送的安全性和有效性。

SMN2和SMN2的靶向疗法

SMN1基因的突变在SMA患者中很常见，但至少一份SMN2副本，该副本主要产生迅速降解的SMN蛋白。更改SMN2基因的外显子7的剪接可以形成更稳定和功能性的SMN蛋白。目前，两种药物被批准用于使用反义寡核苷酸或小分子。

是可以改变SMN2前体mRNA的剪接以增加全长SMN蛋白的第一个反义寡核苷酸药物。临床试验和现实世界数据表明，Nosin在不同年龄和类型的SMA患者的生存和运动功能改善方面具有明显的功效和良好的安全性。最新研究表明，较高剂量的鼻虫蛋白可能会产生更好的功效。

这是一种口服小分子药物，通过修饰SMN2前体mRNA的剪接来治疗SMA，可以改善运动功能并改善生存率。临床试验表明，接受治疗的患者的运动功能和发展里程碑已得到进一步改善，但现实世界中的数据尚未获得。最近的研究确实探索了其与肌肉生长抑制剂的使用。

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在临床试验中正在进行的其他治疗方法

抗肌结毒素

肌生抑素（也称为GDF-8）是骨骼肌质量的负调节剂。根据抑制肌抑制素信号传导为肌肉萎缩患者提供治疗建议的可能性，它已用于治疗SMA。并且是通过抑制肌抑制素激活肌肉生长信号的单克隆抗体。已经进行了临床试验来评估其功效和安全性。

其他组合疗法

需要进一步的研究来确定治疗后组合方案的疗效和安全性。

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新方法

神经肌肉连接

研究表明，神经肌肉连接在SMA的发病机理中起重要作用。 SMA患者神经肌肉连接的突触后功能障碍表明，患者可能受益于促进神经肌肉传播的药物。

沙丁胺醇

β2-肾上腺素能受体激动剂已用于增加SMA患者的肌肉力量，减轻疲劳并改善耐力。缺乏安慰剂对照试验的系统性证据。

已提出了乙酰胆碱酯酶抑制剂，该抑制剂已被FDA和EMA批准用于治疗肌无力的重症肌无力，以研究其对SMA患者的运动功能和疲劳功效的疗效。

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新边界：无症状患者和新生儿筛查的治疗

无症状患者的临床试验

三种SMA治疗方法也适用于无症状患者。该研究评估了在SMA临床症状之前接受脊髓脑内治疗的婴儿，结果表明，所有婴儿都能够坐下来站立，而92％的婴儿能够行走，这与他们运动里程碑中的正常婴儿一致。该研究评估了在出生后6周内接受治疗的无症状SMA患者。结果表明，具有2份SMN2副本的婴儿可以坐下并独立站立≥30秒，带有3份SMN2副本的婴儿可以独立24个月前独立，而14个婴儿可以独立行走。正在进行的研究使用了无症状SMA患者的治疗，初步结果表明，功效与其他药物相似。

讨论

随着新药的出现，SMA领域已经完全改变，但也带来了一些问题和挑战。如何定义新表型是一个主要问题。在最初几个月接受治疗的婴儿早期发作能够坐下，但是当婴儿没有坐着或生存时，脊柱侧弯，颅脑和其他方面也没有被视为I型SMA史的一部分。需要手术治疗的严重脊柱侧弯是2型SMA和3型SMA的常见情况，并且没有有关新疗法的发生和进展的信息。

我们最近开发了ORSAT工具，该工具专门用于记录口服，吞咽和喂养能力各个方面的结构化信息，从出生后的头几个月开始使用I型SMA患者。该新工具用于显示一组未经治疗的I型SMA患者的逐渐下降，并显示患者接受治疗，提供了一些有关响应新疗法的变化的信息。

进一步的研究还将更好地表征呼吸功能的变化。临床研究和现实数据都表明，在治疗期间不需要呼吸支持的婴儿和儿童通常不需要进一步的支持。新疗法将如何影响未经治疗的患者FVC先前观察到的下降。

越来越关注客观非临床生物标志物的鉴定，例如中枢神经系统中的神经生理学，血液或其他生物标志物，这些神经生理学，血液或其他生物标志物可能会提供其他预后信息，并有助于预测对药物的反应。这项研究肌肉MRI提供了有关肌肉萎缩的信息，还可能有助于鉴定出更多肌肉保留率并更好地反应治疗的患者。

最后，新生儿筛查对于SMA的早期诊断和治疗至关重要。美国的一些州已经很普遍，但需要在欧洲和其他地方进一步发展。

总之，根据临床试验和现实世界数据，对当前可用的SMA疗法的功效和安全性得到了充分验证。对于家庭和临床医生来说，选择正确的治疗仍然是一个困难的问题【前沿速递】脊髓性肌萎缩症的新疗法：我们的立场和下步计划，目前没有足够的证据表明某种治疗方法更好。因此，仍然有必要了解治疗计划，剂量，联合疗法和新方法。预计最新的研究将更全面地评估每种治疗的利弊，并为家庭和临床医生提供指导。此外，将新的统计方法和人工智能（AI）应用于现实世界数据可能会导致更好的解释并开发预测算法。

参考：

1.，L。，MC Pera和E.，新的：我们站立的位置和下一步。 Eur J，2023年。

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