【标准・方案・指南】婴幼儿脑损伤神经修复治疗专家共识

【标准・方案・指南】婴幼儿脑损伤神经修复治疗专家共识

点击标题下《中华实用儿科临床杂志》即可快速关注

作者单位：中国医师协会神经假体分会小儿神经假体专业委员会

通讯作者: 陈光福, Email:

本文发表于《中华实用儿科临床杂志》，2019, 34(1):2-8。

本共识所定义的婴幼儿脑损伤是指婴幼儿因各种围产期高危因素、感染、外伤、意外窒息、中毒、脑血管疾病等引起的中枢神经系统损害，临床表现为中枢神经系统损伤。运动障碍。 、认知障碍、语言障碍、癫痫发作、视听障碍、社会沟通和心理行为障碍等[1-3]。该定义不包括遗传性代谢疾病和先天性脑畸形引起的脑损伤。

神经修复治疗采用神经保护、组织工程或细胞移植、神经电刺激、药物、早期干预和康复训练等多种综合干预措施，促进受损或受损神经的再生、修复和重塑，恢复神经功能。 [4]。婴儿期是神经发育的关键时期，未成熟的大脑在结构和功能上都具有很强的可塑性。因此，神经修复治疗对于婴幼儿脑损伤尤为重要。目前，对于婴幼儿脑损伤的诊治尚无统一的临床方案，存在认识不足或过度诊治等问题。基于此背景，中国医师协会神经修复分会小儿神经修复专业委员会组织26位国内相关领域专家共同制定了《婴幼儿脑损伤神经修复治疗专家共识》，旨在为临床医生提供帮助具有一定循证医学基础的婴幼儿脑损伤治疗方案。

共识意见的证据和推荐水平基于 GRADE 标准 [5]。证据级别分为四个级别：高、中、低和极低（表1）[6]。基于对共识推荐的证据支持水平、获益、风险、负担和成本的综合判断，推荐级别分为强推荐和弱推荐（表2）。强推荐意味着大多数患者应该接受推荐的方案，而弱推荐意味着不同的选择适合不同的患者。 GRADE 对建议强度的二元分类的优点在于，它为患者、临床医生和决策者提供了明确的方向。这特别适合缺乏高水平循证医学证据的临床情况，通常是达成共识时选择的等级。方法。

急性脑保护治疗

神经保护治疗主要应用于脑损伤的急性期和早期，旨在阻断神经细胞损伤病理生理机制的恶性循环，减少毒性途径的激活和继发性脑损伤，促进神经细胞存活和再生。

1.1 基础治疗 基础治疗非常重要，包括维持内环境稳定的措施、对症治疗、病因治疗、并发症的防治、营养支持与护理、监测等。

1.1.1支持治疗，维持重要生命体征、脑灌注压、血气、血糖、循环、水、电解质、酸碱平衡等内环境的稳定和各器官的正常功能[7] -9]（推荐级别：1B）。

1.1.2 对症治疗包括镇静惊厥、脱水降低颅内高压、解热或止血治疗、止吐治疗、脑积水等并发症的治疗[7-9]（推荐级别：1B）。

1.1.3病因治疗：加强孕产期保健，预防早产、宫内感染和缺氧，提高新生儿重症监护病房（NICU）诊治技术水平，减少围产期脑损伤。根据不同的发病原因，积极进行相应的治疗[7-9]（推荐级别：1B）。

1.2 亚低温治疗的多项荟萃分析[11项随机对照试验（RCT）共纳入1505例中重度新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）患儿]表明亚低温可显着改善HIE的治疗。降低18个月内死亡率和严重神经功能障碍的发生率（RR=0.75，95%CI：0.68~0.83）[10]。建议胎龄≥36周、出生体重≥2500g的中重度HIE患儿在6小时内接受选择性头部降温或头部降温联合轻度全身降温（33-35℃）出生的。而且越早越好，持续48～72小时，复温时间需要4小时以上[7-8]（推荐级别：1A）。然而，亚低温治疗心脏骤停后脑损伤、重型颅脑损伤、颅内出血和蛛网膜下腔出血的疗效仍存在争议[11-12]，目前不推荐应用（推荐级别：2C）。

1.3 神经保护药物治疗 Ca2+通道阻滞剂（尼莫地平）、GABA激动剂（吡拉西坦）、抗氧化剂（维生素E、维生素C、谷胱甘肽、依达拉奉）和促进脑代谢药物（脑脑定、胞二磷胆碱、奥拉西坦、左旋肉碱）等临床前研究与临床研究结果不一致[13-14]； a Meta分析分析（含10篇RCT文献，787例新生儿）神经节苷脂（-gang-，GM1）辅助治疗有利于改善新生儿HIE的神经功能，减少神经发育障碍、脑瘫、认知障碍的发生率，但纳入文献存在方法学缺陷[15]，不推荐使用上述药物治疗婴幼儿脑损伤（推荐级别： 2C）。

1.4 神经营养因子治疗 一项荟萃分析（包括64篇RCT文献和6297例患者）显示，小鼠神经生长因子（nerve，NGF）可以显着改善神经系统疾病患者的神经功能，且安全有效[16]。建议脑损伤早期使用（推荐级别：2C）。 B族维生素（维生素B1、B6、B12）可辅助神经生长因子修复治疗（推荐级别：1D）。一项关于预防性应用重组促红细胞生成素（人，rhEPO）改善极早产儿认知发育的荟萃分析（包括4项随机对照试验，1 133名早产儿）（RR=0.51，95%CI：0.31~0.81），但EPO应用的最佳剂量和时间尚不清楚[17]；有研究（包括13篇RCT文献）显示，早期和晚期给予EPO并没有显着增加早产儿视网膜病变的风险（RR=0.99，95%CI：0.84~1.16）[18]。目前不推荐使用EPO治疗早产儿脑损伤（推荐级别：2C）。

1.5 免疫调节治疗 免疫治疗可以干预急性期细胞因子的产生和细胞免疫功能，抑制细胞因子对脑组织的损伤，从而保护脑功能。早期、大剂量、短期应用糖皮质激素治疗细菌性脑膜炎，可减少听力损伤和神经后遗症；糖皮质激素治疗脑底脑膜炎型结核性脑膜炎越早越好，且剂量和疗程应适中[8-9]（推荐级别：1B）。支原体脑炎、重症病毒性脑炎和病毒感染相关脑病可采用短期大剂量糖皮质激素和/或静脉注射丙种球蛋白治疗[8-9]（推荐级别：2D）。在免疫性脑炎和中枢神经系统血管炎的急性期，一般首选大剂量糖皮质激素冲击治疗。剂量和疗程取决于病情。严重或无效时，可联合静脉注射丙种球蛋白或血浆置换，或使用类固醇。二线免疫治疗如妥昔单抗和环磷酰胺[8-9,19]（推荐级别：1B）。

1.6 高压氧（HBO）治疗 HBO可用于治疗HIE、颅脑外伤、一氧化碳脑病等脑损伤[20-21]，但缺乏高质量的RCT研究证据。建议HBO治疗的时间窗口不超过急性期后3个月。当纠正孕周达到37周，生命体征平稳，呼吸道保持通畅，眼底检查无异常，无活动性出血或HBO禁忌证时，可尽早进行HBO治疗，总疗程40次以内（推荐等级：2C）。

急性期康复治疗

2.1 岗位管理和护理 对新生儿应给予发育支持护理，改善NICU环境，降低光照强度，减少噪音，减少医护人员的活动和对患儿的操作。早产儿应模拟子宫环境，使用支撑物保持良好姿势，并使用袋鼠式护理来减少疼痛反应，维持身体稳态，增加舒适度[22-23]。将婴幼儿头部抬高15°至30°，有利于维持头、颈、肩、髋、膝等关节的正常位置和良好姿势。勤翻身、拍背、吸痰等护理（推荐级别：1B）。

2.2 昏迷或植物人状态的治疗

2.2.1 多感官刺激 适当的视觉、听觉、嗅觉、触觉和本体感觉刺激可以帮助受损神经系统中树突的生长，改善突触之间的联系，促进皮质功能的恢复[24]（推荐级别： 1D）。

2.2.2 低频电刺激右侧正中神经可增加脑血流量，兴奋大脑皮层和脑干网状激活系统。刺激参数：方波，脉宽20-30 ms，电流强度10-20 mA，频率40-50 Hz，每次60分钟，每天两次，植物人治疗4周[25-26]（推荐级别：2D）。

2.2.3HBO治疗 参见上文HBO治疗（推荐级别：2C）。

2.2.4 药物治疗 儿茶酚胺能激动剂金刚烷胺、吗啡受体拮抗剂纳洛酮等有一定的促醒作用[24,27]（推荐级别：2C）。其他药物如胞磷胆碱和氯芬酸的证据质量非常低，不推荐使用（推荐级别：2D）。

2.3早期运动康复训练：生命体征稳定后积极开展运动功能训练。早期被动肢体活动和全身肌肉按摩，以及翻身、坐立训练等有助于修复神经功能（推荐级别：1B）。

2.4 喂养及营养管理 出生体重>1 000 g且病情稳定者，可在出生后12小时内开始喂养；围产期严重窒息、脐动脉插管或出生体重过轻者[28]（推荐级别：1B）。

早期干预治疗

早期干预可以提高大脑可塑性和神经修复水平。早期干预越早，效果越好。早期干预需要家长的积极参与，引导家长改变教养环境，根据孩子的日常生活目标制定家庭培养计划，增加亲子互动。

3.1丰富的环境和多感官刺激：新生儿病情稳定后，可进行丰富、适当的视觉、听觉、触觉、温度、本体感觉、平衡刺激等多感官和/或环境变化刺激，15～30次每次分钟，每天2次[22]（推荐级别：1B）。

3.2智能发展干预训练是根据婴幼儿认知语言发展和日常交流情感发展的规律，以及认知语言发展迟缓的具体情况，培养认知、语言、情感和日常交流能力，并促进感知和认知功能的发展。 、符号理解与表达、语言交流等治疗。前语言阶段的干预目标是利用儿童所具备的沟通技巧，如手势、姿势、特殊手语等，建立可靠的沟通方式。建议幼儿进行基于游戏的治疗。沟通训练、理解训练、表达训练和操作训练以游戏的形式进行，每次20～30分钟，每天两次[22,29]（推荐级别：1C）。

3.3 运动发育干预训练根据婴幼儿运动发育规律进行，包括触摸、俯卧抬头、拉头直立、翻身、手口协调、伸手抓物、独坐、爬行、站立、行走、精细动作和平衡功能训练。建立丰富的运动游戏环境，加强目标导向的运动训练（goals-motor，GAME）和日常生活能力训练[30]。每次20至30分钟，每天2次（推荐级别：1B）。

后期康复治疗

当脑损伤儿童出现运动、语言、认知、视听和吞咽功能障碍时，应根据国际功能、残疾和健康分类（儿童和青少年版）（ICF-CY）分类和综合专业康复评估的基础。制定个体化康复治疗计划，包括长期和短期康复目标、治疗计划、实施以及家庭康复指导。康复治疗强调全面、综合、动态的调整，包括身体功能与结构、活动与参与、环境与个人因素的干预与相互影响。为避免过度治疗，每个孩子同时接受的治疗不应超过3至4次。康复治疗师必须具有正规的儿童发展和康复治疗或技术的教育和培训背景，并取得康复治疗资格。

4.1 运动障碍治疗

4.1.1运动治疗的目的是根据儿童的异常姿势和运动模式特点，建立正确的运动模式。根据运动障碍类型、粗大运动功能分类（GMFM）和儿童年龄，进行核心稳定性训练、运动再学习、任务导向训练、减肥步态训练和平衡功能训练，以促进运动控制，改善粗大运动功能。运动功能[31]（推荐级别：1B）。

4.1.2 物理因素疗法 神经肌肉电刺激（NMES）通过低频脉冲电刺激治疗失神经肌肉萎缩和痉挛性运动障碍。推荐刺激频率为20～50Hz，双向方波宽度为15～30ms，输出强度为10～20mA[32]（推荐级别：2B）。水疗和蜡疗可以缓解肌肉痉挛，促进神经再生（推荐级别：1A）；生物反馈疗法可以增强肌力、降低肌张力、重塑神经通路[31]（推荐级别：1B）。

4.1.3 作业治疗通过姿势控制、手功能训练、限制性运动治疗、关节活动等训练，促进上肢精细运动功能，增加关节活动范围和灵活性。进食动作、更衣动作、洗漱动作、排泄动作、洗澡动作、书写动作等训练，可以提高日常生活活动能力[31]（推荐级别：1B）。

4.1.4 引导教育适用于各种原因引起的运动功能障碍，以及并发认知障碍、语言障碍、行为异常等的康复治疗，但不适合严重认知障碍和年龄较小的儿童的治疗组。需要家长协助[8,31]（建议级别：1A）。

4.1.5 感觉统合训练。采用以运动疗法为基础的感觉统合训练，可以有效改善粗大运动功能，提高头部和躯干控制能力、站立平衡能力、动作协调能力和行走能力，提高脑损伤患儿的综合能力。 [31]（推荐级别：1B）。

4.2言语语言障碍治疗：呼吸训练、口腔感觉刺激、口腔肌肉按摩、发音器官运动训练、元音训练、言语辨别训练、节奏训练、鼻化矫正训练、听觉识别等治疗。痉挛性构音障碍患儿应进行放松训练，训练嘴唇的张、闭、突、缩。弛缓性构音障碍患儿主要进行舌肌力量训练。将冰块擦在面部、嘴唇和舌头上，促进嘴唇闭合和舌头运动，每次1～2分钟，每天3～4次[8,33]（推荐级别：1B）。

4.3认知障碍治疗的认知训练包括记忆力、注意力、定向力、计算能力、思维判断能力、抄写能力、社交能力、沟通能力等作业活动训练。认知训练应与语言治疗和肢体运动训练相结合。职业治疗应与智能功能训练相结合。应通过数字、物体运动、记忆逻辑功能训练、定向练习和视觉记忆等方面的训练来促进认知功能、学习能力和社会适应能力[8,31]（推荐级别：1C）。

4.4 视听障碍的治疗

4.4.1 对于视力障碍高危儿童，应尽早开始注视、跟踪、视觉变换训练，进行视敏度、调节、收集功能、眼球运动等视功能训练。应根据儿童视功能异常情况进行[22,31]（推荐级别：1A）。

4.4.2 听力障碍 脑损伤儿童被诊断为听力障碍后，应尽快配戴助听器和/或人工耳蜗。人工耳蜗植入的适应症是：（1）双耳患有严重或极重度感音神经性耳聋的儿童，听力损失范围为1kHz及以上频率，听阈超过90dB； (2)佩戴合适的助听器，经过3～6个月的听力康复训练，听觉言语能力无明显改善。人工耳蜗植入的最佳年龄是12个月至5岁。 12个月以下的婴儿通常需要有效配戴助听器，并观察使用助听器3个月以上的听觉和言语康复效果。如果无效或效果不明显，需要尽快植入人工耳蜗[34]（推荐级别：1A）。听觉功能训练包括听觉感知、听觉注意、听觉定位、听觉识别、听觉记忆、听觉选择和听觉反馈；语言和言语训练程序包括音素、音节、单词和短句，并逐渐理解他人的语言[22]（推荐级别：1B）。

4.5 吞咽障碍的治疗 早产儿应在妊娠34周开始进行吞咽和吸吮训练。患有轻度至中度吞咽困难的儿童需要强化口腔运动技能治疗，包括闭唇训练、咬食物训练、舌侧摆训练以将食物放置在磨牙之间以及咀嚼训练。吞咽困难严重的儿童应尽早鼻饲，防止营养不良。通过身体和头部位置的调整以及特殊的吞咽技术促进食物团的控制和输送；通过咽部温度/触觉刺激改善吞咽前的口腔感官知觉[33,35]。神经肌肉电刺激治疗可以改善吞咽功能[36-37]（推荐级别：2B）。

中医治疗

脑损伤的中医治疗包括中药、推拿、针灸、艾灸、熏蒸等。中药及其有效成分对脑损伤具有一定的神经保护和修复作用。应遵循辨证论治的原则。小儿脑损伤、神志不清，应根据辨证分型给予行气活血、益气血、化瘀开窍、补肾补髓等方剂；可与醒脑开窍针、扶正通配合。虚证针灸治疗可配合醒脑翘翘、益气活血、舒筋通络等按摩治疗[8,38]（推荐级别：2D）。运动功能障碍的儿童可采用头针、体针、电针或“金氏三针”疗法，并可结合手法、拔、揉、针、推拿、舒筋、伸、拍等手法，沿经络进行推拿。 。辨证施穴，促进受损脑组织的再生修复[8]；中药熏洗可有效改善运动障碍患儿的肌张力、关节活动度、异常姿势反射和运动功能（推荐级别：2D）。综合针灸治疗可以提高儿童语言接受和表达能力，改善儿童构音障碍[8]（推荐级别：2D）。

探索性治疗

目前，神经再生治疗和脑损伤修复仍存在诸多困难。早期多学科、多策略的综合干预可以在一定程度上促进神经重塑、轴突再生和突触重组。神经科学的发展和基础研究表明，细胞移植、基因工程治疗等新技术新方法可能会展现出更好的治疗前景和发展方向，但还需要进一步的多中心、大样本临床转化研究来证实其有效性和安全性。性别。

6.1 细胞移植治疗 目前，细胞移植治疗正处于临床研究阶段。所使用的细胞包括神经干（祖）细胞（stem/cell，NSC/PC）、间充质干细胞（stem cell，MSC）、单核细胞和髓鞘细胞等。研究表明，细胞移植对治疗重症脑部有部分效果。婴儿和幼儿的损伤和神经功能障碍。但移植细胞的类型、数量、移植途径、移植时间窗、疗程、安全性和有效性等问题还需要进一步的多中心、大样本临床研究。开展细胞移植治疗的临床研究需要相应的资质和伦理审查。推荐适应症为严重围产期脑损伤、缺氧缺血性脑损伤等严重脑损伤[39]（推荐级别：1D）。

6.2神经调节治疗：重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、硬膜外皮质刺激（ECS）或硬膜下皮质刺激（SCS）通过脉冲磁场或电流刺激大脑皮质，改善局部血液循环，调节神经递质传递，促进大脑皮层可塑性和功能重组，改善脑损伤儿童的语言、认知和运动功能，但效果和安全性尚需高质量临床研究进一步验证[40-41]（推荐级别：2D）。

6.3 光生物调节疗法。应用低能激光或近红外光照射治疗脑梗塞、脑出血、脑外伤等，可以促进神经元的修复和代偿，改善神经功能。但所用光的波长、剂量以及对神经系统的刺激作用及其影响还需要进一步的临床研究[42]（推荐级别：2D）。

6.4基因工程治疗用神经营养因子、促生长因子、抗凋亡因子等基因片段修饰NSC/MSC，使NSC/MSC在移植区域表达外源基因，分泌大量治疗性神经营养因子，改变细胞微环境。 ，激活内源性NSC，促进NSC/MSC增殖和分化；或通过神经营养因子基因在体外诱导NSC/MSC分化为神经元和少突胶质细胞，促进神经再生和功能恢复[43-44]（推荐级别：2D）。

6.5 体外反搏治疗 增强体外反搏（-EECP）可以改善脑组织的血液灌注，促进血管内皮细胞释放生长因子，促进神经发生和功能重塑。适用于治疗缺血性脑损伤、脑瘫和难治性癫痫，但需要多中心大样本临床研究证实[8,45]（推荐级别：2D）。

概括

这一共识主要基于GRADE标准在确定建议强度时的四个关键因素，即在理想效果和不良效果之间取得平衡，遵循文献证据的质量，考虑家长的价值观和愿望儿童的监护人、医疗费用等因素，以及推荐（推荐）使用或不推荐（不推荐）使用治疗方案的证据水平（表3）[46]。

参考文献省略