过敏原免疫疗法治疗小儿哮喘的研究现状和知识空缺

过敏原免疫疗法治疗小儿哮喘的研究现状和知识空缺

介绍

哮喘，尤其是过敏性哮喘，是一种发病率较高的疾病，尤其是在儿童中，存在与年龄相关的诊断和治疗问题。众所周知，哮喘是一种异质性疾病[1]，但在儿童中，过敏性哮喘是最常见的形式[2-4]。这是一种典型的“高 Th2 型”哮喘表型，其特点是发病早、有过敏背景和过敏家族史、对空气中的过敏原有 IgE 致敏以及 Th2 驱动的炎症反应[5]。

过敏原特异性免疫治疗（AIT）是上个世纪基于经验疗法的“生物反应调节剂”，可干扰和调节Th2对过敏原的特异性反应，产生一系列作用机制，包括：诱导调节性T细胞；分泌过敏原特异性IgG4以竞争IgE介导的抗原产生；降低IgE介导的肥大细胞活化（详见[6]）。近期有报道B细胞和先天淋巴细胞2（ILC2）也可能参与AIT的作用机制。

目前认为，AIT 的使用越早，获益越大。因此，儿童期是使用此种治疗方法的最佳时期。

事实上，有大量实验证据表明 AIT 对呼吸道过敏儿童有效（缓解症状和抢救药物），但大多数临床试验将鼻炎作为主要结果。在 AIT 的儿科研究中，哮喘被评估为次要结果（一组患有鼻炎且同时患有哮喘的儿童）。

也有荟萃分析报告了AIT对哮喘儿童的疗效，但由于纳入研究的异质性很大，这些研究并不可靠。

另一个值得关注的领域是防止过敏性呼吸道疾病从鼻炎进展为哮喘的潜力。有实验证据表明 AIT 具有预防作用。尽管有证据表明 AIT 可以调节和改善儿童哮喘，但在这方面仍有许多悬而未决的问题需要澄清 [8]。我们将回顾有关在儿童哮喘中使用 AIT 的主要实验证据和知识空白。

哮喘儿童的过敏原特异性

免疫治疗的最新证据

关于AIT治疗儿童哮喘的疗效，目前已有很多综述和荟萃分析，当然也有很多试验。从历史角度来看，等人[9]首次对儿科年龄组的AIT进行了荟萃分析，从当时可用的研究中提取数据，并报告了与安慰剂相比的显著效果。

事实上，在过去 20 年里，已有多项临床试验专门研究了 AIT 在儿童哮喘中的作用 [10–19]，并通过评估各种参数（如症状评分、药物摄入、生活质量、病情恶化和肺功能）证明了其疗效（表 1）。

儿童哮喘中 SCIT 的证据

专门用于评估皮下免疫疗法 (SCIT) 对儿童哮喘的影响的研究很少。[10,11] 一项研究纳入了 200 多名患者[10]，结果显示症状评分有所降低，但药物摄入量没有减少。另一项对 197 名儿童使用不同提取物（树木、螨虫、草类）的研究表明，症状和药物相结合的综合评分有所降低。

儿童哮喘患者接受 SLIT 治疗的证据

SLIT 的研究更为广泛 [12–18]，可能是因为舌下给药比注射更适合儿童。两项共计 100 多名患者的研究得出了尘螨 SLIT 阴性结果 [16,17]。

事实上，在其中一项试验 [16] 中，患者在入组时几乎完全没有症状，因此无法预期任何可测量的临床变化。在另一项负面试验 [17] 中，招募环境（初级保健）可能影响了结果。其余试验在症状、药物摄入和呼吸功能方面都提供了积极的结果。

SLIT 与 SCIT

一项使用螨虫提取物的双盲双模拟试验比较了 SLIT、SCIT 和安慰剂。[19] 结果显示，两种方法的疗效或安全性没有差异，并且两种方法都比安慰剂更有效。这项研究的实验设计很成熟，但入组患者数量（每组 10 人）很少。

值得注意的是，在一项对 48 名对屋尘螨致敏的儿童进行的开放标签随机对照试验中，SLIT 和 SCIT 在降低鼻炎评分、哮喘评分、药物评分和鼻腔特异性反应性方面表现出相似的效果，并且比单独用药更有效 [20]。最后，Keles 等人 [21] 使用 SCIT 作为初始治疗和 SLIT 作为维持治疗探索了这种可能性。在这项开放标签研究中，60 名患有屋尘螨过敏的儿童被随机分配接受 SCIT、SLIT、SCIT 加 SLIT 或药物治疗，治疗时间为 18 个月。综上所述，SCIT 和 SCIT 加 SLIT 在减少吸入皮质类固醇的使用、哮喘发作和哮喘评分方面优于单独 SLIT，并且 SCIT 和 SCIT 加 SLIT 对特异性 IgG4 的影响更显著。

这些研究（包括早期研究）的最新摘要可在[22–25] [22–25] 中找到。

当然，大多数临床试验都是采用舌下给药（SLIT）进行的，由于其方便和安全，儿科年龄组通常更倾向于采用这种给药方式。值得注意的是，如表 1 所示，研究之间存在相当大的异质性，入组患者的数量也有很大差异。

现有数据证实，SLIT 对儿童的良好安全性与哮喘无关，接受 SLIT 的哮喘儿童似乎没有发生严重不良事件的风险。SLIT 最常见的不良事件仍然是局部的（口腔瘙痒、肿胀、唇部水肿、胃痛，通常会在几天内缓解）[26,27]，根据现有文献[28–30]，这些不良事件在儿科人群中已有充分记录。

预防效果

50 多年前，一项观察性非随机对照研究发现，在患有过敏性鼻炎的儿童中，接受 AIT 的儿童哮喘发病率明显低于单独接受药物治疗的儿童[31]。

多年来，这一观察结果在很大程度上被忽视了。在 21 世纪初期，这一观察结果被重新考虑。三项开放式随机对照试验（一项使用 SCIT（草花粉）和两项使用 SLIT（一项使用草花粉，另一项使用尘螨、草、杂草或树木）[32–34]）表明，使用 AIT 显著降低了仅患有过敏性鼻炎的儿童随后患上显性哮喘的风险。值得注意的是，SCIT 获得的预防效果在 10 年的随访中仍然存在 [35]。

这三项试验在效果大小方面提供了一致的结果，但由于缺乏盲法和安慰剂组而受到批评，事实上，对照组公开接受了标准医疗。最近的GAP试验[36]纳入了800多名患有过敏性鼻炎的儿童，他们被随机分配接受草本SLIT或安慰剂治疗三年。然后对他们进行两年的随访，以评估几个参数：吸入类固醇的使用情况、支气管扩张剂的使用情况、肺功能、哮喘症状等。虽然没有达到预期的初步结果（哮喘被定义为服用β2-激动剂后记录到的喘息，伴或不伴有用力呼气期延长和FEV1变化>12%），但无可辩驳地表明，AIT对出现哮喘症状或使用哮喘药物具有显着的预防作用。

一项大型回顾性研究也证实了这一效果，该研究涉及 2,800 多名接受草本 SLIT 治疗的儿童和 71,000 多名对照个体。

在过去的几十年中，一些研究也表明 AIT 可以预防新过敏反应的发生，但最近关于该主题的评论表明，现有数据的方法学质量较低且总体上不一致 [38,39]。因此，基于目前的证据，没有足够的证据推荐使用 AIT 来预防新过敏反应的发生 [40,41]。

最后，尽管 AIT 作为过敏的一级预防的假设很有吸引力，但迄今为止来自人体试验的数据很少且尚无定论。

知识差距

如上所述，我们目前有大量临床试验和荟萃分析表明，AIT 在减轻儿童哮喘症状和减少药物摄入方面通常有效。大多数试验都是通过 SLIT 使用草或尘螨提取物进行的，证据不足以对不太常见的过敏原进行普遍考虑。当确定哮喘的过敏性质、明确识别过敏原并使用优质标准化产品时，AIT 可有效治疗儿童哮喘。尽管如此，大多数试验都是以过敏性鼻炎为主要结果设计的，哮喘患者仅占一个亚组 [44]。因此，需要专门针对哮喘设计临床试验，并使用适当的结果来评估真正的疗效 [45]。

此外，幼儿过敏性哮喘很难诊断，因为必须考虑偶尔的喘息和病毒引起的喘息。同样，荟萃分析结果虽然积极，但也受到所用方法的巨大变异性和异质性的影响。

事实上，荟萃分析总结了不同的过敏原、产品、结果、患者选择标准、剂量和给药方案。[46] 因此，现在人们认识到过敏原免疫疗法治疗小儿哮喘的研究现状和知识空缺，AIT 的功效不应被视为“集体效应”，而必须定义每种单独产品的功效和安全性。[47] 目前，没有可靠的工具来相互比较各个临床试验。

儿童过敏性哮喘最相关的病因是屋尘螨。在这种情况下，暴露情况变化很大且难以评估（不像花粉暴露情况那样容易量化），因此需要长期观察。评估 AIT 在儿童哮喘治疗中的疗效还意味着选择一种可靠的评估方法。除了症状评分外，还可以通过评估恶化率、支气管扩张剂的使用情况和吸入皮质类固醇的剂量来实现。

其他相关知识空白包括儿童开始 AIT 的最佳年龄、最佳治疗持续时间[49,50]以及开始 AIT 的最佳患者选择。迄今为止，这些问题尚未达成共识，各国的建议也各不相同。[51–53]事实上，分子诊断方法可以通过更好地定义致敏特性来改善 AIT 处方[54]，这种方法已被正式证明可以改变处方模式。[54–57]分子或成分解析诊断无疑是儿科 AIT 最有前景的领域之一（详见[58]）。

另一个尚未完全确定的重要方面是提取物的标准化和以患者命名产品的使用，目前监管机构不鼓励使用以患者命名的产品，但仍在广泛使用。事实上，只有少数产品被接受并作为官方药品销售 [59]。为了废除以患者命名的产品，欧洲议会最近将过敏原认定为药品，这些药品需要按照为所有药品制定的程序进行生产，并在临床试验的所有阶段遵循注册档案，才能获得上市许可 [60,61]。

最后，最重要的知识差距是缺乏可以预测每个人对 AIT 反应的生物标志物（无论是单个还是成组）。这将是该领域未来研究面临的最相关挑战。

综上所述

在过去的 10 年中，AIT 发展迅速。使用更多、特征更明显、标准化程度更高的提取物以及大规模试验提供了重要信息。特别是，一些 AIT 产品对哮喘成人患者的疗效已得到证实。这重新引起了人们对哮喘儿童的兴趣，因为关于儿童哮喘的数据较少。试验和荟萃分析已证实 AIT 对哮喘儿童的总体安全性和有效性，尤其是 SLIT，尽管试验和荟萃分析在很大程度上不一致。一个重要的方面是，最近在一项针对草过敏儿童的大型研究中证实了其预防作用（降低患哮喘的风险），这也需要对其他过敏原进行证实。

儿童哮喘和 AIT 研究突出并确定了几个主要的知识缺口，包括缺乏精心设计的以哮喘参数为主要结果的大型试验、开始 AIT 的最佳年龄、最佳治疗持续时间以及准确识别需要治疗的儿童（同样是在预期的预防效果的背景下）。也许最重要和最紧迫的未确定方面是缺乏生物标志物来预测 AIT 对每个人的疗效。

因此，尽管目前对AIT在儿童哮喘应用方面进行了大量的实验工作，但对这一论点的认识仍有待提高。

翻译：程曦

校对：林思思

原文出处：Curr Opin Clin